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中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛感染科 白菡

病例簡(jiǎn)介

患者姓名：YMT

性別：男性

年齡：48歲

診斷：

HBeAg陰性慢乙肝，肝硬化代償期。

病史：

乙肝病毒標(biāo)志物陽(yáng)性20年，不定期監(jiān)測(cè)肝功能一直正常，2008年4月開始反復(fù)肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）輕度升高，間斷服用保肝藥物治療，未進(jìn)行系統(tǒng)抗病毒治療。2010年6月ALT水平再次升高，伴乏力癥狀加重而來(lái)我院就診。母親為乙肝肝硬化患者，舅舅死于肝癌。否認(rèn)其他慢性疾病史。無(wú)其他肝炎病毒感染。

體格檢查：

體重67 kg，體重指數(shù)（BMI）22 kg/㎡。體溫（T）36.5℃，脈搏（P）80次/分，呼吸（R）20次/分，血壓（BP）135/80 mmHg。神清語(yǔ)明，查體合作。面色晦暗，周身未見皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。結(jié)膜無(wú)蒼白，鞏膜無(wú)黃染，口唇無(wú)發(fā)紺。雙肺未聞及干濕啰音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢無(wú)水腫?？梢姼握莆匆娭┲腽?。

治療方案：

聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a，派羅欣）180 μg/周，治療72周。

治療前資料

生化學(xué)：ALT 282 U/L，總膽紅素（TBIL）34.2 μmol/L。

血清學(xué)：HBsAg＞250 IU/ml，HBeAg 0.453 s/co，HBeAb 0.15 s/co。

病毒學(xué)：HBV-DNA 3.44×10⁶IU/ml。

HBV 基因型：C型。

血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）4.1×10⁹/L，血小板（PLT）114×10⁹/L。

甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸/游離甲狀腺素（FT3/FT4）5.07/19.05 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）1.144 μIU/ml，甲狀腺自身抗體正常。

影像檢查：肝臟體積縮小，表面粗糙呈結(jié)節(jié)狀，各葉比例失調(diào)（圖1）。影像診斷：肝硬化，脾大。

圖1 肝臟MRI

病理檢查：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細(xì)胞水樣變性，點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)纖維組織增生，向周圍伸出偽足，較多肝細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2）。免疫組化：HBcAg（ ），HBsAg（局灶 ）。病理診斷：慢性肝炎，中度，G2/S1。

圖2 病理檢查

治療過(guò)程

治療第4周，ALT有所升高；治療第8周，HBsAg水平有明顯降低；治療第12周，HBV DNA＜1.0×10³copies/ml；治療第48周，HBsAg水平降至14.3 IU/ml，HBV DNA維持＜1.0×10³copies/ml，ALT降至40 U/L。治療第60周，HBsAg水平降至0.40 IU/ml，HBsAb開始出現(xiàn)，為1.42 mIU/ml；第72周，HBsAg水平降至0.03 IU/ml，HBsAb為4.80 mIU/ml（圖3~5）。治療完成后隨訪24周HBsAg水平為0.01 IU/ml，HBsAb水平達(dá)50.3 mIU/ml?；颊攉@得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

圖3 治療方案

表 治療期間患者病毒血清學(xué)指標(biāo)和肝功能指標(biāo)的變化

圖4 HBsAg/HBsAb變化趨勢(shì)

圖5 HBV DNA與ALT變化趨勢(shì)

2015年肝臟MRI與2010年檢查結(jié)果相比：肝臟體積縮小同前，表面粗糙略改善，各葉比例仍失調(diào)；脾不大（圖6）。

圖6 2015年肝臟MRI

2015年病理檢查（圖7）：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細(xì)胞點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化：HBcAg（-）；HBsAg（ ）。病理診斷：慢性肝炎，輕度，G1/S0。相比2011年病例檢查結(jié)果，患者肝纖維化程度明顯改善。

圖7 2015年病理檢查

討論和體會(huì)

研究顯示，乙肝肝硬化患者5年原發(fā)性肝癌的累計(jì)發(fā)生率為17%，80%~90%的原發(fā)性肝癌發(fā)生在乙肝肝硬化基礎(chǔ)上，HBV DNA水平大于3.7 log/ml是乙肝肝硬化發(fā)展為肝癌最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素。慢性肝炎→肝硬化→肝癌是疾病進(jìn)展的不同階段，治療肝炎、改善肝硬化有助于HBV感染者進(jìn)展為肝癌。干擾素治療可預(yù)防HBV感染者進(jìn)展為肝癌的全過(guò)程，降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在本例患者中，長(zhǎng)效干擾素治療有效逆轉(zhuǎn)了乙肝肝硬化患者的疾病進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)了肝硬化的嚴(yán)重程度，從而可能降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，根據(jù)指南，通過(guò)抗病毒治療實(shí)現(xiàn)更高的治療目標(biāo)，也可降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（圖8）。

圖8 實(shí)現(xiàn)更高的治療目標(biāo)，可降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

目前，乙肝抗病毒藥物有核苷類似物和長(zhǎng)效干擾素兩大類。核苷類似物安全性好、可有效抑制病毒，口服給藥，耐受性好，但需要長(zhǎng)期甚至終生用藥，一旦發(fā)生耐藥也可能使病情加重。長(zhǎng)效干擾素兼具抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，其HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高，有可能清除乙肝病毒；同時(shí)，長(zhǎng)效干擾素療程有限，不發(fā)生耐藥，停藥后也不易復(fù)發(fā)，而其缺點(diǎn)是需要注射給藥，可能有較大不良反應(yīng)。

本例早期肝硬化慢乙肝患者的治療經(jīng)驗(yàn)表明，通過(guò)Peg-IFNα-2a治療獲得了HBsAg的清除，同時(shí)患者耐受性良好，不良反應(yīng)與非肝硬化慢乙肝患者相似。Peg-IFNα-2a的標(biāo)準(zhǔn)療程為48周，治療48周后，是停用Peg-IFNα-2a，還是延長(zhǎng)療程？一般來(lái)說(shuō)，如果應(yīng)用長(zhǎng)效干擾素治療24周HBsAg下降≤1 lg IU/ml則需要聯(lián)用或改用核苷類似物，下降＞1 lg IU/ml可繼續(xù)治療至48周的標(biāo)準(zhǔn)療程，第48周如HBsAg＜10 IU/ml可停藥?？紤]到本例患者在治療期間HBsAg水平持續(xù)穩(wěn)定下降，但在第48周仍＞10 IU/ml，決定延長(zhǎng)PegIFNα-2a療程至72周。

而結(jié)果也證明這一策略是正確的?；颊咴谥委?0周出現(xiàn)HBsAb，且其水平在隨訪期間不斷升高；而HBsAg水平低于0.4 IU/ml，且持續(xù)穩(wěn)定降低，達(dá)到HBsAg清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換。持續(xù)的HBsAg清除后有可能實(shí)現(xiàn)肝組織炎癥的緩解和肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，從而降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，本例患者雖然實(shí)現(xiàn)了HBsAg的持久清除，患者肝組織HBsAg仍陽(yáng)性。患者實(shí)現(xiàn)肝組織炎癥控制，但肝纖維化仍然存在，仍需定期隨訪，密切監(jiān)測(cè)肝功能，防止肝臟腫瘤的發(fā)生。

專家簡(jiǎn)介

白菡 副教授

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛感染性疾病肝病科副教授、副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)西北大學(xué)博士后。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)青年委員，遼寧省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肝臟腫瘤分會(huì)青年委員，“春暉行動(dòng)—基層醫(yī)院技術(shù)幫扶公益項(xiàng)目專家組”專家成員。 主持遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)，參加國(guó)家級(jí)和省市級(jí)科研課題5項(xiàng)，獲得省級(jí)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。發(fā)SCI論文和核心期刊論文20余篇。