EGFR突變類型的肺癌是晚期肺癌類型中最幸運(yùn)的一類患者，目前研發(fā)的一代二代三代TKI靶藥的口服治療可讓患者獲得長期高質(zhì)量生存，是目前腫瘤精準(zhǔn)治療的典范。特別是伴隨2018奧希替尼的國內(nèi)上市，更讓這種生存優(yōu)勢(shì)提高到新的高度。作為EGFR第三代靶藥的奧希替尼（osimertinib，AZD9291），初治首選可達(dá)到18.9個(gè)月的無進(jìn)展生存期，可謂史上最高，目前被肺癌患者廣泛使用。不過，隨著使用人群的增加，目前奧希替尼的耐藥處理問題也成為臨床亟待解決的治療難題。但其實(shí)國際上針對(duì)耐藥處理已經(jīng)得出了很多研究結(jié)論，詳細(xì)匯總供臨床處理參考。
要選擇最合適方案，首先必須清楚耐藥后突變情況。以下為一線及二線奧希替尼耐藥后的基因情況，報(bào)道于2018年歐洲腫瘤大會(huì)（ESMO），數(shù)據(jù)來源于AURA3及FLAURA研究。
1. 一線使用奧希替尼耐藥后突變情況
在91例患者中，最常見的耐藥機(jī)制包括MET擴(kuò)增（15%）及EGFR-C797X突變（7%）。其余還有PIK3CA（7%）、HER2擴(kuò)增/突變（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAF V600E（3%）、KRAS（3%）及細(xì)胞周期基因改變等等。各突變可同時(shí)存在。未發(fā)現(xiàn)T790M突變。
2. 二線使用奧希替尼耐藥后突變情況
在73例患者中，最常見的突變?yōu)镋GFR獲得性突變（21%）及MET擴(kuò)增（19%），其中EGFR獲得性突變又以C797X為主（15%）。其他還有細(xì)胞周期基因改變（12%）、HER2擴(kuò)增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。所有C797X突變與T790M均為順式（cis）結(jié)構(gòu)。除此，49%患者出現(xiàn)T790M缺失。
結(jié)果分析：
1. 奧希替尼耐藥的原因，主要與旁路激活、下游信號(hào)的上調(diào)、其他位點(diǎn)的突變、小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等有關(guān)。
2. 無論一線或二線用藥，奧希替尼耐藥后突變多為MET擴(kuò)增及C797X共突變，后續(xù)治療方案的研究也主要集中于這兩個(gè)基因突變的用藥。
3.T790M突變的確實(shí)是耐藥的主要原因，提示體內(nèi)腫瘤細(xì)胞群分布比例發(fā)生變化。
以下詳細(xì)說明耐藥后處理方案。
進(jìn)展也分類型，在NCCN指南中，對(duì)于緩慢或孤立性進(jìn)展的患者仍然可以繼續(xù)使用奧希替尼，同時(shí)配合局部治療。而對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移的則考慮中斷奧希替尼治療，改用其他全身性治療。
①以下三種情況，最新2019第二版NCCN指南推薦可以考慮根治性局部治療（如立體定向放療或手術(shù)），同時(shí)繼續(xù)使用奧希替尼：
無癥狀進(jìn)展；有癥狀的腦轉(zhuǎn)移（配合腦轉(zhuǎn)移處理，如全腦放療、培美曲賽、替莫唑胺、鞘內(nèi)注射等）；有癥狀的全身性（顱外）孤立病灶。
②對(duì)于全身性多發(fā)病灶，指南建議使用系統(tǒng)性治療（全身化療）。
③指南備注，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可以考慮作為TKI耐藥后的治療。此方案用于一代二代TKI耐藥后T790M突變陰性的患者，以及奧希替尼耐藥后無可用靶向處理方案的一種用藥選擇。此外，不論P(yáng)DL1表達(dá)如何，PD1免疫治療作為EGFR/ALK突變肺癌靶向耐藥后的二線治療，并不是很有效。
雖然指南并未推薦靶向治療作為奧希替尼耐藥后的方案，但已有多個(gè)研究結(jié)果證實(shí)可用靶藥來克服耐藥，且臨床也常用，因此小編也列舉數(shù)據(jù)及案例供借鑒。
從奧希替尼耐藥的機(jī)制來說，雖然并不是所有的患者都具有明確的繼發(fā)基因?qū)用娴哪退幵?，但仍有約30%-40%的患者仍能找到基因的繼發(fā)改變，而繼續(xù)采用靶向治療的方式，延續(xù)靶向之路。下面按照目前已知的基因改變分別為大家說明處理方法。
1. MET擴(kuò)增處理：奧希替尼聯(lián)合MET靶向藥
從比例上講，MET擴(kuò)增為奧希替尼最常見的耐藥原因，約占20%左右。所以奧希替尼耐藥的患者應(yīng)積極進(jìn)行MET基因的檢測(cè)。對(duì)此目前處理方式比較明確，采用奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑方式即可成功克服，相關(guān)成功研究及案例報(bào)道都比較多，建議大家作為常規(guī)考慮。而且目前的MET靶藥也較多，有克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC280、替泊替尼（Tepotinib）、Capmatinib等，大家可量力選擇。列舉幾個(gè)大型研究結(jié)果。
①奧希替尼聯(lián)合沃利替尼，有效率達(dá)33%。
1b期TATTON研究分析，對(duì)于既往T790M陽性使用過奧希替尼治療，耐藥后采用奧希替尼+沃利替尼（salvolitinib）治療，其客觀有效率（ORR）可以達(dá)到33%。聯(lián)用方案在后線治療的療效仍然可觀。
②吉非替尼聯(lián)合INC280，控制率高達(dá)73%
吳一龍教授的團(tuán)隊(duì)采用吉非替尼聯(lián)合INC280治療吉非替尼耐藥后MET+的患者，整體有效率（ORR）達(dá)29%，疾病控制率高達(dá)73%，中位緩解時(shí)間為5.6個(gè)月。
療效的高低與MET擴(kuò)增的程度或MET蛋白的表達(dá)高低成正比。MET基因擴(kuò)增GCN≥6組的有效率最高，達(dá)到了47%，中位PFS為5.49個(gè)月。免疫組化MET蛋白表達(dá)3+組的ORR為32%，中位PFS達(dá)到了5.45個(gè)月。
此研究中吉非替尼雖為1代TKI，但結(jié)果同樣提示EGFR-TKI耐藥后MET陽性的患者，聯(lián)用MET靶藥可以取得不錯(cuò)的收益。
③個(gè)案報(bào)道：聯(lián)藥成功減小病灶，后線治療依然有效
一女性患者，44歲，IV期肺腺癌，EGFR21-L858R陽性，用吉非替尼。耐藥后出現(xiàn)T790M突變換奧希替尼，19個(gè)月后疾病進(jìn)展。基因檢測(cè)L858R突變、T790M突變及MET擴(kuò)增陽性，遂用克唑替尼聯(lián)合奧希替尼治療，肺病灶達(dá)部分緩解（PR），并且腹膜后淋巴結(jié)及右腎上腺病灶減小了90%！同時(shí)，疼痛、疲乏及水腫等癥狀緩解，體能改善。3個(gè)月后又出現(xiàn)病灶增大，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)4個(gè)新的MET突變（D1228N/H、Y1230H及D1231Y），患者改用卡博替尼+奧希替尼，一周內(nèi)癥狀改善，肺病灶減小。
圖A為克唑替尼聯(lián)合奧希替尼治療前后對(duì)比，圖B為克唑替尼+奧希替尼治療前、1個(gè)月后緩解及3個(gè)月后再次進(jìn)展的對(duì)比，圖C為卡博替尼+奧希替尼治療前后對(duì)比。
2. C797S突變分為順式及反式結(jié)構(gòu)，兩類突變用藥截然不同
第二大奧希替尼耐藥原因是繼發(fā)耐藥突變C797X突變（主要是為C797S類型），發(fā)生率15%左右。但治療上需注意 是否單發(fā)還是與T790M共發(fā)，共發(fā)是順式還是反式。對(duì)于單發(fā)C797S，一代TKI即可解決。但更常見的是共發(fā)，要明確區(qū)分順式和反式。當(dāng)T790M突變和C797S突變位于同一條染色體上，我們稱之為順式構(gòu)型（cis）；位于相對(duì)面的染色體上，稱之為反式構(gòu)型（trans）。兩種方式的治療策略完全不同。針對(duì)反式突變，治療方式為1代EGFR靶藥聯(lián)合3代EGFR靶藥，成功案例較多。但如果是順式突變上述方式不可，但是目前也有一些成功治療案例，下面分享給大家。至于順式反式怎么知道，這個(gè)基因檢測(cè)報(bào)告上會(huì)明確告知。
①C797S反式結(jié)構(gòu)，一代聯(lián)三代案例
患者，男，41，查有肺癌縱膈及骨轉(zhuǎn)移，EGFR-19Del（+），服用特羅凱（厄洛替尼）。7個(gè)月后19del（+），T790M（+），用奧希替尼得到控制。12個(gè)月后加重改用化療控制，過后進(jìn)展，改用O藥（nivolumab），4個(gè)周期出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，用化療無效。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)19del、T790M及C797S反式突變（trans），患者使用易瑞沙（吉非替尼）聯(lián)合奧希替尼治療。不到3天癥狀緩解出院，2周后胸片顯示淋巴管炎改善。
②C797S順式結(jié)構(gòu)，布加替尼起關(guān)鍵作用
患者，女，66歲，晚期肺腺癌，口服吉非替尼治療，病情控制。20個(gè)月后，病灶開始進(jìn)展，改用奧希替尼，肺部病灶明顯縮小。1年后CT示肺部病灶再次增大，進(jìn)行了基因檢測(cè)，顯示：21-L858R、20-T790M及C797S順式突變（cis）?；颊呤褂脢W希替尼聯(lián)合貝伐單抗，肺部病灶縮小，癥狀緩解，3m后又進(jìn)展。患者加用布加替尼，達(dá)到PR?；颊吣壳盀橹箾]有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，至今還在維持三藥聯(lián)用的方案治療。
另一位晚期女性患者，66歲，左肺原發(fā)，右肺轉(zhuǎn)移，胸腔和心包積液，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，多線治療，奧希替尼耐藥后，肺部結(jié)節(jié)增大，胸水增多，呼吸困難，無法行走，檢測(cè)胸水發(fā)現(xiàn)EGFR Del 19/T790M/C797S順式突變，開始嘗試布加替尼聯(lián)合易瑞沙一月，病情穩(wěn)定。之后開始布加替尼140mg/天，聯(lián)合愛必妥（西妥昔單抗）400mg/周，狀態(tài)明顯改善，二個(gè)月后CT復(fù)查，左肺結(jié)節(jié)和胸水較前略有好轉(zhuǎn)，心包積液不變，骨轉(zhuǎn)移穩(wěn)定，但有疼痛。
機(jī)理：Brigatinib（布加替尼）是通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR激酶區(qū)而發(fā)揮作用，可以不受T790M或者C797S空間位阻影響。近期試驗(yàn)表明，布加替尼聯(lián)合EGFR-TKI可以克服出現(xiàn)T790M及順式C797S突變的三代TKI耐藥情況。
③C797S單突變（無T790M），用1代EGFR靶藥成功控制
78歲女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼，部分緩解（PR），30個(gè)月后耐藥。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)T790M突變，用奧希替尼，7個(gè)月后疾病進(jìn)展，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)C797S陽性、19del陽性、T790M無突變?；跓oT790M突變，患者再次挑戰(zhàn)1代吉非替尼（250mg/天），一周后癥狀緩解，之后CT檢查達(dá)到部分緩解。
圖A為阿法替尼治療前后對(duì)比，圖B為奧希替尼治療前后對(duì)比，圖C為吉非替尼治療前后對(duì)比。
小結(jié)：C797S突變?yōu)閵W希替尼耐藥的一大機(jī)制，臨床尚無大型數(shù)據(jù)可以證實(shí)，只有反式結(jié)構(gòu)的治療方案較統(tǒng)一，順式及單突變的臨床個(gè)案較少。目前針對(duì)C797S靶點(diǎn)的第4代EGFR靶藥已在研發(fā)階段，可期待。
3. HER2擴(kuò)增個(gè)案：多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗
HER2的繼發(fā)擴(kuò)增也是具有一定發(fā)生率的耐藥原因。對(duì)此研究數(shù)據(jù)少一些，但也有處理案例報(bào)道。這里例舉一例采用HER2單抗曲妥珠單抗+多西他賽治療成功的案例。一男性患者，54，晚期肺腺癌，經(jīng)放療+含鉑化療后9個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展，EGFR19del陽性，服用吉非替尼。耐藥后出現(xiàn)T790M突變，改用奧希替尼，部分緩解。14個(gè)月后疾病進(jìn)展，出現(xiàn)HER2擴(kuò)增及19del，使用多西他賽+曲妥珠單抗治療，病情得到控制。
4. RET融合：奧希替尼聯(lián)合BLU-667案例
女性患者，60歲，晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR19del突變，阿法替尼耐藥后，T790M陽性服用奧希替尼18個(gè)月，出現(xiàn)RET融合?；颊呓邮軍W希替尼聯(lián)合RET抑制劑—BLU-667（200mg/天）治療，2周后BLU-667加量至300mg/天，腫瘤縮小了78%。該方案耐受性良好。
上圖為患者奧希替尼聯(lián)合BLU-667治療前后對(duì)比。
5. BRAF突變個(gè)案：奧希替尼+康奈非尼（encorafenib）
男，42歲，晚期肺腺癌，EGFR-L858R突變，先后使用培美曲賽+順鉑，吉非替尼，厄洛替尼，吉西他濱，疾病進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)T790M突變，服用奧希替尼，部分緩解。13個(gè)月后耐藥，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)BRAF V600E、19del及T790M三突變陽性，患者于1個(gè)月后死亡，未有幸用藥。但從患者胸腔積液中的附著細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，使用MEK抑制劑康奈非尼（encorafenib）聯(lián)合奧希替尼治療可明顯減少癌細(xì)胞增殖。
上圖示患者胸水附著細(xì)胞培養(yǎng)，含有BRAF V600E、19del及T790M三突變的癌細(xì)胞使用康奈非尼（encorafenib）+奧希替尼治療可以最有效的抑制癌細(xì)胞增殖。
6. KRAS突變
暫無奧希替尼耐藥后KRAS突變的臨床試驗(yàn)報(bào)道或相關(guān)案例，這里例舉一個(gè)阿法替尼后線治療EGFR罕見突變及KRAS突變的患者，供參考。男性患者，74歲，晚期肺腺癌，卡鉑+貝伐單抗+替吉奧，培美曲賽+抗血管藥（不詳）二線化療失敗。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EGFR-G719C（18外顯子）、EGFR-S768I（20外顯子）及KRAS突變?；颊叻⒎ㄌ婺嶂委煟S持＞12個(gè)月。
圖A為癌胚抗原CEA變化，實(shí)線箭頭為患者開始服阿法替尼，虛線箭頭為阿法替尼2次減量（40到30mg，30到20mg）。圖B及C為阿法替尼治療前后對(duì)比。
1. 轉(zhuǎn)歸化療及再挑戰(zhàn)EGFR靶藥
在無可用靶藥的情況下，奧希替尼耐藥患者理論上都應(yīng)積極轉(zhuǎn)歸化療。Mok TS的研究顯示化療對(duì)于經(jīng)治的T790M陽性患者有效率可達(dá)31%，中位PFS（無進(jìn)展生存期）有4.4個(gè)月。除了常規(guī)化療，研究顯示間插治療及再挑戰(zhàn)EGFR靶藥的方法也有一定的臨床療效，小編逐一介紹。
①間插治療：化療與靶藥輪換治療
FASTACT-2研究得出，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療中，使用化療聯(lián)合厄洛替尼間插治療可以延長無進(jìn)展生存期，其中EGFR突變的患者獲益更為顯著。另一項(xiàng)前瞻性II期研究發(fā)現(xiàn)，在27例患者EGFR靶藥獲得性耐藥后，接受第1天化療間插第2-16天靶藥治療，療效較優(yōu)，有效率為25.9%，中位PFS為7.0個(gè)月。
②化療后再挑戰(zhàn)奧希替尼
臨床多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，EGFR靶藥耐藥患者，使用化療后有再次對(duì)靶藥治療敏感的現(xiàn)象，這里列舉案例。68歲男性患者，肺腺癌骨轉(zhuǎn)移，無癥狀腦轉(zhuǎn)，L858R陽性。厄洛替尼耐藥后出現(xiàn)T790M突變，患者使用奧希替尼，耐藥后改用培美曲賽+順鉑化療，培美曲賽維持治療，期間血檢T790M陰性，疾病控制。停止化療8個(gè)月又出現(xiàn)進(jìn)展，胸水檢測(cè)T790M及L858R陽性，T790M由陰轉(zhuǎn)陽，患者再用回奧希替尼，長期穩(wěn)定控制。
圖A為奧希替尼耐藥后右肺嚴(yán)重胸水，圖B為化療后胸水控制住，圖C和D為停止化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，圖E為再次使用奧希替尼后病灶明顯縮小。
案例中穿插的化療很有可能根除了奧希替尼耐藥相關(guān)癌細(xì)胞的增殖，讓對(duì)EGFR靶藥治療敏感的癌細(xì)胞重新生長，逆轉(zhuǎn)乾坤，使患者能再次從奧希替尼治療獲益。
2. 轉(zhuǎn)化小細(xì)胞肺癌的治療：除轉(zhuǎn)歸化療，案例用奧希替尼輪換治療亦見效
病理類型的轉(zhuǎn)化也是耐藥原因之一，特別是在長期的某種單一治療的誘導(dǎo)下，患者可以從非小中衍生出一部分小細(xì)胞病灶。而奧希替尼耐藥后也同樣存在該現(xiàn)象。2018年8月，哈佛大學(xué)的Geoffrey R. Oxnard教授檢測(cè)了41位接受奧希替尼耐藥后的患者的組織標(biāo)本和血液標(biāo)本，進(jìn)行了全面的基因分析。結(jié)果顯示， 6名患者發(fā)生了小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化。這類患者T790M突變都是消失的（提示T790M與小細(xì)胞相互獨(dú)立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小細(xì)胞常發(fā)的基因突變。而對(duì)于此類人群，治療方案上需聯(lián)合EP這樣的小細(xì)胞肺癌化療方案，患者群中碰到過多次這樣的患者，對(duì)癥用藥后效果不錯(cuò)。
這里列舉一例奧希替尼輪換治療。一女性患者，61歲，晚期肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)，L858R陽性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、卡鉑+培美曲塞+貝伐單抗，阿法替尼治療了4.2年?；颊叩挠倚啬まD(zhuǎn)移灶測(cè)得T790M突變（組織為腺癌），但發(fā)現(xiàn)右橫膈膜附近的胸膜腫瘤轉(zhuǎn)化成小細(xì)胞肺癌?；颊呦群笫褂脢W希替尼及化療（卡鉑+伊立替康）輪換治療，在一處病灶發(fā)生進(jìn)展后立即切換另一方案，具體見下圖。
上圖示患者奧希替尼與化療交替使用期間，兩處不同病理類型的病灶變化，以及SLX（唾液酸Lewis X抗原）、Pro-GRP（小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志物）的水平變化。
3. 免疫治療：PDL1高表達(dá)及抽煙者是獲益人群
對(duì)于EGFR陽性患者，大多研究都表示免疫治療不比化療具備優(yōu)勢(shì)。不過也并不絕對(duì)如此。ATLANTIC研究結(jié)果得出，對(duì)于PDL1≥25%的患者，EGFR陽性的患者≥3線durvalumab（PDL1單抗）治療的有效率（ORR）為12.2%。
另外，一項(xiàng)意大利的opdivo（納武單抗）研究顯示，EGFR陽性的經(jīng)治患者，抽煙vs不抽煙的有效率為20.6% vs 1.9%。兩項(xiàng)研究提示，PDL1高表達(dá)及抽煙可能是EGFR突變患者使用免疫治療起效的預(yù)測(cè)因素。
這里例舉一個(gè)免疫治療案例：
亞裔女患者，69歲，肺腺癌L858R突變，厄洛替尼13個(gè)月后進(jìn)展，T790M陽性服用奧希替尼達(dá)到部分緩解（PR）。12個(gè)月后新發(fā)病灶，出現(xiàn)L858R陽性、T790M及C796S順式突變。PDL1表達(dá)為70%?；颊哂每ㄣK+培美曲賽化療三周期后進(jìn)展，遂入組pembrolizumab（帕博利珠單抗，Keytruda）聯(lián)合IDO-1抑制劑（epacadostat）治療，達(dá)到部分緩解。
1.無論是作為一線或二線治療，奧希替尼的主要耐藥突變包括C797S共突變、MET擴(kuò)增，其余原因還有KRAS突變、HER2擴(kuò)增、BRAF突變、小細(xì)胞轉(zhuǎn)化等等。因此耐藥后仍應(yīng)積極進(jìn)行常規(guī)基因的檢測(cè)。
2.NCCN指南推薦，對(duì)于緩慢進(jìn)展或孤立病灶的奧希替尼耐藥患者，可以繼續(xù)服用奧希替尼配合局部治療（放療或手術(shù)），出現(xiàn)耐藥跡象仍應(yīng)細(xì)致分類，不要過快停止9291的治療。
3.對(duì)于繼發(fā)耐藥突變，上述具體處理方式已經(jīng)陳述清楚。大家可參照?qǐng)?zhí)行。
4.未知原因或無靶藥可用的患者，應(yīng)轉(zhuǎn)歸化療，化療后亦可再嘗試靶藥。部分患者可選擇免疫用藥。
參考：
聯(lián)系客服
