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靶向治療作用于腫瘤細(xì)胞的特定信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接殺死有突變的腫瘤細(xì)胞。以肺癌中EGFR突變?yōu)槔?，靶向藥物易瑞沙通過(guò)作用于有EGFR敏感突變的細(xì)胞，可以達(dá)到加速腫瘤細(xì)胞凋亡。

免疫治療（即抗PD1/抗PD-L1治療）不是直接殺傷癌細(xì)胞，而是讓身體的免疫系統(tǒng)來(lái)殺滅癌細(xì)胞。

免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）就像警察，在身體內(nèi)尋找不法分子加以消滅。T細(xì)胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細(xì)胞，表面會(huì)有PD-L1蛋白；T細(xì)胞表面的PD1蛋白和正常細(xì)胞表面的PDL1蛋白結(jié)合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞表面沒(méi)有PD-L1蛋白，那就慘了，T細(xì)胞就要揍得它體無(wú)完膚。這是T細(xì)胞辨識(shí)腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之一。

但是癌細(xì)胞很聰明，很多癌細(xì)胞表面也能表達(dá)PD-L1，試圖逃過(guò)免疫細(xì)胞T細(xì)胞對(duì)其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個(gè)特點(diǎn)，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞識(shí)別，而達(dá)到殺傷腫瘤的作用。所以，可以解釋為什么免疫治療是抗腫瘤治療的神藥，因?yàn)樗鼜母旧险{(diào)動(dòng)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。

靶向治療起效快，一般為一個(gè)月治療復(fù)查一次CT/MRI/PETCT評(píng)價(jià)治療效果，很多患者自身癥狀緩解大概在幾天的時(shí)間。如果患者使用靶向藥物一個(gè)月，復(fù)查病灶還是在進(jìn)同時(shí)癥狀也沒(méi)有減輕，說(shuō)明無(wú)效，建議停用靶向藥。

免疫治療起效慢，主要原因是免疫藥物是通過(guò)激活免疫系統(tǒng)，而間接殺死癌細(xì)胞。免疫治療PD-1/PD-L1抑制劑起效的時(shí)間通常在3個(gè)月左右，因此建議患者每8～10周復(fù)查一次腫瘤部位的CT或MRI，判斷腫瘤大小情況、對(duì)比過(guò)往情況，從而判斷治療效果。同時(shí)治療4-6周要區(qū)分“假性進(jìn)展”和“超進(jìn)展”。（前期公眾號(hào)詳細(xì)描述）

靶向治療 患者在進(jìn)行靶向治療前需要做一下基因檢測(cè)，如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等檢測(cè)，如果有基因突變，可以選擇針對(duì)性的靶向藥物。

免疫治療 療效判斷沒(méi)有靶向治療準(zhǔn)確，但是對(duì)于免疫治療有效的人群，如下的特點(diǎn)：
（1）PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；

（2）腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；
（3）腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，也就是所謂的TIL高；
（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;
（5）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等

靶向治療不良反應(yīng)

目前國(guó)內(nèi)上市常見(jiàn)的靶向藥物分為小分子和大分子靶向藥，小分子靶向藥作用于胞內(nèi)區(qū)，大分子靶向藥作用于胞外區(qū)，現(xiàn)舉兩個(gè)例子分別來(lái)描述一下不良反應(yīng)及處理原則。

（１）EGFR-TKIs 對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標(biāo)準(zhǔn)治療。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，二代阿法替尼以及三代奧西替尼。通過(guò)阻斷癌細(xì)胞內(nèi)EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信號(hào)及下游 MAPK 和 AKT 信號(hào)通路，遏制增殖、促進(jìn)凋亡、抗腫瘤血管生成等達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。主要的副作用及處理原則如下：

1）皮膚毒性，如皮疹、甲溝炎及甲裂、黏膜炎、皮膚干燥等。其中最突出的是皮疹(60%～80%)，一般在用藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，多見(jiàn)于頭皮、面部、頸部、胸背部等。日常皮膚護(hù)理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防曬霜，涂抹潤(rùn)膚霜，避免暴曬。皮疹分為四級(jí)，無(wú)論幾級(jí)皮疹，出現(xiàn)后均可局部使用2％克林霉素、1％氫化可的松軟膏，一天兩次。嚴(yán)重的需要暫時(shí)停用TKI，并加服米諾環(huán)素。

2）消化系統(tǒng)毒性  如惡心、嘔吐，腹瀉等。惡心嘔吐程度輕微，一般不需作任何處理，或用飲食調(diào)節(jié)的方法加以處理，如進(jìn)清淡飲食，避免油膩食物，多進(jìn)偏酸飲食、果汁、麥片粥等。中度惡心、嘔吐可給予胃復(fù)安、地塞米松等控制及改善癥狀。必要時(shí)可予以氯丙嗪治療控制癥狀，重度惡心、嘔吐可以給予5-羥色胺受體拮抗劑（如帕洛諾司瓊）。腹瀉亦是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但程度輕微，無(wú)需特殊處理，如果癥狀較重，需要短期停藥，同時(shí)使用止瀉藥，嚴(yán)重者用洛哌丁胺(易蒙停)，需要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。

3）間質(zhì)性肺炎  是 EGFR-TKI 少見(jiàn)但極為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率 2%—3%。在用藥期間出現(xiàn)不能用原發(fā)病解釋的咳嗽、氣短等呼吸道癥狀時(shí)要完善胸部CT檢查，了解是否為間質(zhì)性肺炎所致， 如果確診為T(mén)KI藥物所致的間質(zhì)性肺炎， 須立即停藥并積極應(yīng)用高劑量糖皮質(zhì)激素治療。

（2）抗VEGF 單抗  貝伐珠單抗（Bevacizumab）為重組人源化單克隆抗體，通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VFGF) 結(jié)合，阻斷 VEGF 與其受體(VEGFR) 作用，減少微血管生長(zhǎng)并抑制腫瘤增殖。在手術(shù)前后 28 天內(nèi)，應(yīng)避免使用 VEGF抑制劑。主要的副作用及處理原則如下：

1）高血壓  高血壓是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為 30%，對(duì)于既往有高血壓的患者，使用貝伐珠單抗前，血壓需控制在140/90mmHg以下。對(duì)于使用貝伐珠單抗后血壓增高的患者建議使用鈣離子拮抗劑如氨氯地平、硝苯地平等。

2）出血  鼻出血最為常見(jiàn)，在治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能、血小板、血壓等。這類副作用一般都很輕，無(wú)須處理就可恢復(fù)。對(duì)嚴(yán)重的腦出血或內(nèi)臟的出血，應(yīng)立即終止貝伐單抗治療。

3)血栓栓塞   血栓栓塞包括動(dòng)脈血管栓塞和靜脈血管栓塞。年齡大于 65 歲的老年患者使用貝伐珠單抗治療時(shí)，治療期間應(yīng)鼓勵(lì)病人多下床活動(dòng)，定時(shí)對(duì)下肢進(jìn)行局部按摩，并密切監(jiān)測(cè)患者血栓栓塞相關(guān)癥狀的情況。如出現(xiàn)血栓發(fā)生的癥狀和體征，應(yīng)給予正確的溶栓抗凝治療，并停用貝伐珠單抗。

4）蛋白尿  大多數(shù)患者無(wú)癥狀，對(duì)于接受 VEGF 抑制劑治療的患者應(yīng)密切檢測(cè)肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對(duì)蛋白尿 ++～+++ 的病人應(yīng)行 24 小時(shí)尿蛋白定量檢測(cè)，尿蛋白大于 2g的患者應(yīng)暫停貝伐單抗使用。

5）胃腸道穿孔   是少見(jiàn)卻對(duì)患者生命具有潛在威脅的不良反應(yīng)，其典型癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、便秘、發(fā)熱等。如患者出現(xiàn)上述癥狀，立即行腹部X片檢查以明確。

免疫治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級(jí)，分別采用不同的治療方式。

1級(jí)不良事件，對(duì)癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；

2級(jí)不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；

3級(jí)不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒(méi)有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時(shí)應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；

4級(jí)不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。