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MET通路異常在多個(gè)癌種都可見(jiàn)，尤其是在肺癌中更是充當(dāng)八大突變的驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)之一。目前國(guó)內(nèi)外可及的MET靶向藥（TKI）有克唑替尼及卡博替尼，其他正處于試驗(yàn)階段的TKI也陸續(xù)在更新數(shù)據(jù)報(bào)道。多種TKI在手，更要苦惱怎么用到恰到好處，耐藥后能不能序貫另一種MET-TKI等問(wèn)題。其實(shí)，與EGFR/ALK的用藥思路相似，不同MET-TKI之間對(duì)各個(gè)突變亞型的療效及耐藥機(jī)制是有差異的，今天就以JCO新發(fā)的一篇文獻(xiàn)給大家分享，著重講解8種TKI在MET 14異常的使用。

先介紹一下MET基因異常形式，共有三種：

①M(fèi)ET 14外顯子異常：以14跳躍突變?yōu)槌Ｒ?jiàn)類型，在肺肉瘤樣（發(fā)生率22%）及肺腺癌（發(fā)生率約3%）多見(jiàn)；另外還會(huì)出現(xiàn)較少見(jiàn)的MET 14點(diǎn)突變，包括Y1003C/F/N/S及D1010H/N/Y。研究表明MET 14異常（包括跳躍突變及點(diǎn)突變）是獨(dú)立的致癌驅(qū)動(dòng)基因，本文將重點(diǎn)討論。

②MET擴(kuò)增：為EGFR靶向治療常見(jiàn)的獲得性耐藥突變（即EGFR靶藥進(jìn)展的原因，有15%-20%TKI耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增），在初治肺腺癌發(fā)生率為1%；

③MET蛋白過(guò)表達(dá)：在肺腺癌中發(fā)生率高達(dá)65%，為其他基因激活后的二次事件。

目前作為NSCLC靶向治療的MET基因異常包括MET14外顯子異常及MET擴(kuò)增，均可用MET-TKI治療，已獲批的藥有克唑替尼，其他尚處于臨床研究階段。

理清了MET異常類型，接下來(lái)看看目前的靶向治療進(jìn)展。

MET-TKI根據(jù)對(duì)接模式不同，又分為Ia型、Ib型、II型及III型四種。

注：大家只要記得1/2/3型TKI各有哪些即可，各型TKI的耐藥機(jī)制有差別，下文會(huì)提到。而上表中的藥物特點(diǎn)不是今天要講的重點(diǎn)。

目前，多個(gè)TKI已經(jīng)公布了初步療效，小編將客觀有效率（ORR）匯總?cè)缦?，各藥?shù)據(jù)基本上都還算樂(lè)觀，只有3型藥tivantinib在公布的3期試驗(yàn)中以失敗告終。

縱觀以上試驗(yàn)，還是難以回答一個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題：對(duì)于不同類型的MET異常（14跳躍、點(diǎn)突變、擴(kuò)增等），到底哪個(gè)藥的療效更好？由于各個(gè)試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)都不相同，也沒(méi)有頭對(duì)頭對(duì)比，因此無(wú)從告知。JTO上近期新發(fā)了一篇文章，直接比較了8種TKI對(duì)14跳躍突變及點(diǎn)突變的癌細(xì)胞殺傷能力，以下細(xì)說(shuō)。

研究先對(duì)Ba/F3細(xì)胞進(jìn)行MET14突變誘導(dǎo)，形成不同突變亞型的細(xì)胞群，包括14跳躍突變，點(diǎn)突變（Y1003F、D1010Y）及TPR-MET融合等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1型及2型TKI對(duì)于MET 14跳躍突變、Y1003F及D1010Y這三種常見(jiàn)突變類型的腫瘤細(xì)胞殺傷能力都比較滿意，IC50都在30nM以下（IC50指殺死一半腫瘤細(xì)胞所需要的藥物濃度，數(shù)值越低表示藥物越敏感）。對(duì)于14跳躍突變（Hs746t型）的人類胃癌細(xì)胞，克唑替尼、capmatinib、tepotinib及卡博替尼的IC50都在50以下。

總體來(lái)說(shuō)，各藥對(duì)肺癌常見(jiàn)的MET 14異常腫瘤細(xì)胞抑制能力都不錯(cuò)，其中1b型的capmatinib、tepotinib及沃利替尼的IC50更低。

看完療效，接下來(lái)說(shuō)說(shuō)大家更關(guān)注的耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)方法。

研究觀察了耐藥出現(xiàn)及各個(gè)藥物濃度之間的關(guān)系（下圖中曲線越靠近左角，提示越不容易出現(xiàn)耐藥），發(fā)現(xiàn)最不容易產(chǎn)生耐藥的TKI可能是capamtinib、tepotinib、沃利替尼，其次為克唑替尼、meresitinib。可能也提示這些藥物對(duì)MET 14治療的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）更長(zhǎng)？

另外，各個(gè)TKI出現(xiàn)的繼發(fā)性耐藥突變有一定的區(qū)別（如下圖）。不過(guò)仔細(xì)歸類，發(fā)現(xiàn)1a/1b型TKI共有的繼發(fā)突變位點(diǎn)為D1228和Y1230，而II型TKI共有的繼發(fā)突變?yōu)長(zhǎng)1195和F1200。進(jìn)一步分析，克唑替尼及tepotinib都可出現(xiàn)G1163繼發(fā)突變；除了tepotinib，其他所有1型TKI耐藥后都有可能出現(xiàn)G1090和V1092。

上圖為3維成像下TKI與酪氨酸激酶結(jié)合情況，1型及2型TKI與激酶結(jié)合位點(diǎn)有異，因此所引起的耐藥機(jī)制也不同。

研究對(duì)多個(gè)耐藥性突變進(jìn)行了藥物敏感性測(cè)試，得出了一下圖表（綠色為比較敏感，黃色為中等敏感，紅色為不敏感）。不同藥物對(duì)不同位點(diǎn)的敏感性大有不同，也就意味著臨床用藥還是要依賴基因?qū)用娴闹笇?dǎo)，才能更針對(duì)性的精準(zhǔn)治療。治療講究個(gè)體化，而不是盲目的按標(biāo)準(zhǔn)序貫給藥。

有趣的是，1型TKI耐藥后出現(xiàn)的Y1230C/D/S/H/N 或 D1228E/G/H/N位點(diǎn)突變，可用2型TKI治療；反之，2型TKI耐藥性突變L1195F/V 及 F1200I/L，也可用1b型TKI治療。對(duì)于其他繼發(fā)突變（包括G1163E/R），capmatinib及merestinib的敏感性比克唑/卡博替尼更好，提示這兩種藥具有潛在保底治療能力，日后或可成為后線挽救耐藥的方案。

臨床上用藥確實(shí)也要如此靈活多變，吳一龍教授在JTO上也發(fā)表了克唑替尼耐藥后巧用卡博替尼的個(gè)案，如下。

患者，女性，44歲，IV期肺腺癌，EGFR-L858R突變，吉非替尼治療進(jìn)展后出現(xiàn)T790M突變，換用奧希替尼治療。第一次液體活檢示MET擴(kuò)增，L858R、T790M突變，用奧希替尼聯(lián)合克唑替尼治療3個(gè)月后復(fù)發(fā)，第二次基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MET獲得性耐藥突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，伴有T790M突變。由于前兩者M(jìn)ET突變對(duì)卡博替尼治療敏感，患者同意進(jìn)行試驗(yàn)性用藥，開(kāi)始使用卡博替尼（每日80mg）聯(lián)合奧希替尼進(jìn)行治療，一周后呼吸困難和不適的癥狀得到緩解，可以下床活動(dòng)，體力也逐漸得到恢復(fù)，病灶縮小。一個(gè)月后病情加重，第三次液體活檢發(fā)現(xiàn)D1228N突變，而其他三種突變消失，D1228N突變從44%增加到65%。計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)分析，D1228N單獨(dú)突變會(huì)導(dǎo)致MET蛋白環(huán)狀結(jié)構(gòu)域不穩(wěn)定，影響了卡博替尼的療效。

本案例完美詮釋了動(dòng)態(tài)基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥的精髓，奧希替尼耐藥后出現(xiàn)MET激活采用聯(lián)合方式得到控制，之后又繼發(fā)了針對(duì)克唑的MET耐藥性共突變，吳教授巧妙換用對(duì)該位點(diǎn)敏感的卡博替尼，化險(xiǎn)為夷。

腫瘤治療在不斷精準(zhǔn)化。從近十幾年來(lái)靶向藥的研發(fā)，到現(xiàn)在多個(gè)靶點(diǎn)正進(jìn)一步朝向突變亞型的精準(zhǔn)化治療探討及耐藥分析，都提示唯有個(gè)體化、針對(duì)性、靈活給藥，才能擊敗擁有極高異質(zhì)性的腫瘤。期待精準(zhǔn)、精準(zhǔn)、再精準(zhǔn)帶來(lái)的靶向2.0時(shí)代。