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PD1/PDL1治療相比化療雖然具有低毒的優(yōu)勢，但是卻會引起特有的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可致命。免疫相關(guān)性肺炎是較常見的免疫性不良反應(yīng)。近期有文獻(xiàn)報(bào)道，一例患者在反復(fù)出現(xiàn)PD1治療引起間質(zhì)性肺炎后，使用尼達(dá)尼布后竟還能安全的用回免疫治療，實(shí)在神奇。小編今天以此案例為開頭，給大家全面介紹PD1引起免疫性肺炎的治療。

由于腦部出現(xiàn)癌性轉(zhuǎn)移病灶，患者進(jìn)行立體定向放療與口服替吉奧（TS-1）作為三線治療，但疾病再次進(jìn)展。同時(shí)201X+1年8月左肺下葉出現(xiàn)蜂窩病灶，確診為特發(fā)性肺纖維化（動態(tài)影像學(xué)顯示為典型的間質(zhì)性肺炎發(fā)展過程，并且患者也無其他病因的證據(jù)）。對藥物引起肺炎進(jìn)行密切觀察后，患者選用PDL1單抗T藥（阿特珠單抗，atezolizumab）作為四線治療，不過用藥1周期后又出現(xiàn)亞急性間質(zhì)性肺炎。于是潑尼松龍重新加量，肺炎得到緩解，KL-6再次降低。隨后，患者使用尼達(dá)尼布（抗血管多靶點(diǎn)藥）治療特發(fā)性肺纖維化。在使用尼達(dá)尼布（200mg/天）和潑尼松龍（5mg/天）下進(jìn)行密切觀察后，患者再次使用T藥。3個(gè)用藥周期后，患者情況穩(wěn)定，并未再次出現(xiàn)藥源性肺炎惡化的情況。最終患者因腦膜轉(zhuǎn)移而死亡。

圖A為疾病診斷時(shí)CT下右肺上葉腫塊，肺間質(zhì)異常主要發(fā)生在下葉。間質(zhì)異常以基底部為主，與外周牽引支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可能與一般的間質(zhì)性肺炎模式相符。圖B顯示1年3個(gè)月后，蜂窩病變在肺下葉出現(xiàn)（箭頭所指）。

上圖顯示患者在治療全程中的用藥方案、KL-6水平的變化及CT下肺部病灶、間質(zhì)性肺炎的發(fā)生發(fā)展。

1. 患者本身在治療前就已經(jīng)存在間質(zhì)性肺炎，用PD1/PDL1時(shí)更容易引起藥物相關(guān)性肺炎和肺纖維化，事實(shí)證明確實(shí)如此，因此有自身免疫性疾病患者慎用免疫治療。

2. 患者在治療全程一共出現(xiàn)兩次PD1引起肺炎，都使用了潑尼松龍控制。不過，在第二次藥物相關(guān)性肺炎（T藥引起）出現(xiàn)后，使用尼達(dá)尼布成功讓患者再次使用T藥治療，并且再也未出現(xiàn)藥物相關(guān)肺炎。研究者認(rèn)為，這個(gè)合并特發(fā)性肺纖維化的肺癌患者，極有可能是尼達(dá)尼布起到了預(yù)防T藥引起間質(zhì)性肺炎發(fā)生的作用。

3. 尼達(dá)尼布預(yù)防PD1引起肺炎可能與其治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的作用有關(guān)，它是一種小分子多受體酪氨酸激酶（RTKs）和非受體酪氨酸激酶（nRTKs）抑制劑，能抑制PDGFR-α和PDGFR-β、FGFR 1-3、VEGFR 1-3、FLT3，其中FGFR，PDGFR和VEGFR與IPF發(fā)病機(jī)制有關(guān)。尼達(dá)尼布競爭性地與這些受體的ATP結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)纖維細(xì)胞（代表IPF重要發(fā)病機(jī)制）的增殖、遷移和轉(zhuǎn)運(yùn)信號的傳導(dǎo)，起到治療IPF的作用。此外，尼達(dá)尼布與多西他賽聯(lián)合，還具有一定的抗腫瘤作用，可以用于非小細(xì)胞肺癌的后線治療。

免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD1/PDL1）治療獨(dú)有的不良反應(yīng)，而且發(fā)生率并不低（臨床試驗(yàn)發(fā)生率為接近5%，3級以上為0-1.5%，不過最近真實(shí)世界研究顯示發(fā)生率可以達(dá)到19%）。免疫性肺炎的發(fā)生不僅會對腫瘤患者雪上加霜，影響治療的同時(shí)還大幅打擊患者體質(zhì)，嚴(yán)重者甚至可致命，一旦發(fā)生必須趕緊處理。具體該如何應(yīng)對？以下細(xì)說。

我們知道，PD1/PDL1單抗發(fā)揮抗腫瘤的作用就是通過激活自身免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤，但是當(dāng)免疫細(xì)胞被活躍，有時(shí)又會反過來攻擊自身組織，影響到肺部，就會出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎。

1.使用PD1/PDL1治療時(shí)應(yīng)緊密觀察患者整體情況

免疫相關(guān)性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%），偶爾會發(fā)生缺氧且會快速惡化以致呼吸衰竭，但是約 1/3 患者無任何癥狀，僅有影像學(xué)異常（磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤影）。出現(xiàn)以上情況患者應(yīng)注意。一般上免疫性肺炎發(fā)生時(shí)間為PD1/PDL1治療后15—31周之間。

2.處理方法

免疫相關(guān)性肺炎按照癥狀嚴(yán)重程度及影像學(xué)檢查，可以分為1-4級。1級肺炎應(yīng)暫停免疫治療，緊密觀察。2級除了暫停免疫治療外，還應(yīng)加用潑尼松龍（1-2mg/kg/天）治療。3-4級患者應(yīng)永久停用免疫治療，在使用潑尼松龍2mg/kg/天治療同時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行其他對癥處理（肺通氣等），若未緩解，可用英夫利昔單抗（TNF-α抑制劑）或嗎替麥考酚（免疫抑制劑）治療，或靜脈注射免疫球蛋白。對于1-2級患者，在肺炎控制穩(wěn)定后，可考慮重新啟動免疫治療，3-4級則建議永久停藥。

備注：對于≥ 4 周使用超過 20mg 潑尼松或等效劑量藥物的患者，應(yīng)考慮使用抗生素預(yù)防肺孢子菌肺炎。長期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，需補(bǔ)充鈣劑和維生素 D。使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，還要注意使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)。

3.免疫性肺炎高發(fā)人群

①接受 EGFR-TKI 聯(lián)合 ICIs 治療的驅(qū)動基因敏感突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者；

②先前存在慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纖維化等，或目前存在肺部活動性感染的患者；

③有自身免疫性疾病的患者。

以上患者宜慎用免疫治療，使用時(shí)應(yīng)密切觀察。

4.PDL1單抗比PD1單抗出現(xiàn)免疫性肺炎的發(fā)橫率更低

同是免疫治療，PD1與PDL1單抗的作用機(jī)制卻略有不同。PDL1單抗只定向阻斷PDL1-PD1結(jié)合，保留巨噬細(xì)胞PD-L2的正常功能，避免ILD等副作用的發(fā)生。這項(xiàng)理論在臨床試驗(yàn)中也得到了證實(shí)。因此，對于具有免疫不良反應(yīng)相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者，使用PDL1單抗可能更安全一些。

一項(xiàng)META分析中，5千多例使用PD1/PDL1的非小細(xì)胞肺癌患者中，PD1單抗有更高發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的趨勢，16% VS 11%，P=0.07），間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率，使用PD1單抗的患者要高于PDL1單抗治療，分別為4% vs 2%（P=0.01）。 

另一項(xiàng)META分析中，PD1單抗的間質(zhì)性肺炎總體發(fā)生率明顯高于PDL1單抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD1單抗發(fā)生3-5級肺炎的頻率也高于PDL1單抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。

本案例展示了尼達(dá)尼布成功預(yù)防PD1/PDL1引起間質(zhì)性肺炎，該藥是否能與免疫治療結(jié)合來降低不良反應(yīng)發(fā)生，還有待后期研究來證實(shí)。不過，對于使用PD1/PDL1的患者，免疫性肺炎的發(fā)生確實(shí)不容忽視，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立刻對癥處理，避免“良藥”變“毒藥”的悲劇發(fā)生。