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免疫治療進(jìn)步神速，在晚期肺癌的使用中無(wú)論是一線或后線挽救都有舉足輕重的地位。隨著免疫在肺癌的不斷進(jìn)展及頻繁使用，臨床安全問(wèn)題逐漸受到重視。無(wú)論是PD1單抗（K藥/O藥），或是PDL1單抗（I藥/T藥），雖然耐受性都優(yōu)于化療藥，但其所介導(dǎo)的免疫特有不良反應(yīng)，尤其是間質(zhì)性肺疾病（ILD）的發(fā)生，在臨床用藥時(shí)不可小覷，重者可危及性命。

令人詫異的是，同是免疫藥，PD1單抗及PDL1單抗在安全性方面卻因兩者不盡相同的作用機(jī)制而有所區(qū)別。今天，小編就給大家分享兩篇PD1 vs PDL1不良反應(yīng)META分析，觀覽這鮮為人知的小秘密。

先介紹下這兩種免疫抑制劑的作用機(jī)理。PD-1全名為程序性死亡受體-1，主要表達(dá)于激活的T細(xì)胞表面。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞激活，以避免因T細(xì)胞過(guò)度激活而引起自身免疫病。癌癥細(xì)胞就是利用這一特性來(lái)降低免疫細(xì)胞的活性，從而阻斷免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。

PD1單抗/PDL1單抗雖然都能阻斷PD1和PDL1的有效結(jié)合，重新激活機(jī)體的免疫殺傷從而抑制腫瘤，但是結(jié)合位點(diǎn)的不同也會(huì)為他們帶來(lái)不同的藥性。

如上圖中，我們的PDL1除了與PD1結(jié)合外，還與B7結(jié)合，兩種結(jié)合都能抑制T細(xì)胞的活性。如果我們采用PDL1單抗競(jìng)爭(zhēng)性阻斷源頭PDL1后，這兩種結(jié)合都會(huì)終結(jié)，相比PD1單抗只單一得阻斷PD1-PDL1，阻斷效果來(lái)的更明顯，T細(xì)胞的活性也會(huì)更活躍。期待在實(shí)際中表現(xiàn)出更優(yōu)的療效優(yōu)勢(shì)。至于現(xiàn)實(shí)怎樣，我們看下文。

除了有效性外，安全性上，PDL1單抗只阻斷PD1與PDL1的結(jié)合，并不影響PD1與PDL2的結(jié)合。并不影響該通路介導(dǎo)的一些正常的生理生化反應(yīng)，避免由此產(chǎn)生的間質(zhì)性肺炎的產(chǎn)生。這一理論在眾多的基礎(chǔ)研究中被證實(shí)。比如Yanping Xiao等人的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PD1單抗競(jìng)爭(zhēng)性地與PDL2結(jié)合，會(huì)打破PDL2與其他結(jié)合搭檔的正常功能，促使RGMb（repulsive guidance molecule，排斥導(dǎo)向分子）的激活，引起肺炎的發(fā)生。因此理論上認(rèn)為PDL1單抗更為低毒。那下面我們看一下實(shí)際上是否PDL1更加低毒有效呢？找兩篇匯聚幾十項(xiàng)臨床試驗(yàn)的META分析為大家解惑。

Rathi N. Pillai等人進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)性分析，檢索了2000-2016年電子數(shù)據(jù)庫(kù)（Medline, EMBASE, Cochrane）的文獻(xiàn)，納入了所有使用PD1單抗（包括Keytruda及Opdivo）及PDL1單抗（Tecentriq, Imfinzi及Avelumab）單藥治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的試驗(yàn)。納入試驗(yàn)的樣本量要求≥10，排除回顧性研究。一共納入23個(gè)試驗(yàn)（12個(gè)PD1及11個(gè)PDL1），當(dāng)中有5744例患者參與了安全性評(píng)估。用PD1及PDL1患者的基線具有可比性。

單藥有效性方面，PDL1單抗略高于PD1單抗（19% vs 18.6%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.17）。兩種免疫單抗的總體不良反應(yīng)（AEs）發(fā)生率基本相同，為PD1 64% vs PDL1 66%。3級(jí)及以上AEs發(fā)生率相似（PD1 vs PDL1：13% vs 21%），P=0.15。疲勞是兩組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related AEs，irAEs）方面，PD1單抗有更高發(fā)生率的趨勢(shì)（PD1 VS PDL1: 16% VS 11%，P=0.07），但兩組3-5級(jí)irAEs無(wú)差異（P=0.4）。兩組最常見(jiàn)的irAEs是甲狀腺功能減退，且PD1發(fā)生率有更高的趨勢(shì)（P=0.07）。重點(diǎn)來(lái)了，用PD1單抗治療的患者，間質(zhì)性肺炎（pneumonitis）的發(fā)生率高于PDL1單抗治療的患者，分別為4% vs 2%（P=0.01）。

Monica Khunger等人的META分析將Pubmed-Medline, EMBASE,Scopus網(wǎng)站，以及2010-2016年ESMO和ASCO大會(huì)發(fā)布的所有PD1/PDL1單抗單藥治療NSCLC的文獻(xiàn)納入。對(duì)比PD1單抗及PDL1單抗出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率。經(jīng)篩選，共納入19個(gè)試驗(yàn)（包括12個(gè)PD1及7個(gè)PDL1試驗(yàn)）。

結(jié)果顯示，PD1單抗的間質(zhì)性肺炎總體發(fā)生率明顯高于PDL1單抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。另外，PD1單抗發(fā)生3-5級(jí)肺炎的頻率也高于PDL1單抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。對(duì)PD1組進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)K藥及O藥的肺炎發(fā)生率并無(wú)差異。

對(duì)患者治療線數(shù)進(jìn)行分層，分為免疫（包括PD1及PDL1）一線及后線治療，分析肺炎發(fā)生率的區(qū)別。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫治療初治患者的肺炎發(fā)生率明顯高于既往經(jīng)治的患者，分別為4.3% vs 1.7%；但3級(jí)以上的肺炎發(fā)生率無(wú)差異。亞組分析，無(wú)論是初治或經(jīng)治患者，PD1及PDL1單抗的肺炎發(fā)生率無(wú)組內(nèi)差異。

研究表明，PD1單抗及PDL1單抗的單藥有效率基本相似，雖然PDL1單抗ORR較高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)差異。兩個(gè)大型回顧性分析都得出同樣結(jié)論：PDL1單抗治療的肺炎發(fā)生率更低，無(wú)論是總發(fā)生率或3級(jí)以上發(fā)生率都較PD1單抗低，可以避免嚴(yán)重性肺炎所引起的停藥或死亡，安全性更好。這種情況主要基于PDL1單抗不與PDL2受體結(jié)合，而PDL2正是介導(dǎo)肺部免疫耐受的關(guān)鍵一員。Yanping Xiao等人的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PD1單抗競(jìng)爭(zhēng)性地與PDL2結(jié)合，會(huì)打破PDL2與其他結(jié)合搭檔的正常功能，促使RGMb（repulsive guidance molecule，排斥導(dǎo)向分子）的激活，引起肺炎的發(fā)生。另外，研究發(fā)現(xiàn)初治患者更易出現(xiàn)肺炎，這還待前瞻性研究的進(jìn)一步證實(shí)。

間質(zhì)性肺炎的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的生存，臨床上應(yīng)予以重視。對(duì)于既往出現(xiàn)肺炎或有相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者，PDL1單抗的安全性更佳，應(yīng)擇優(yōu)使用。