2019來到下旬，今年有多個腫瘤新藥展露鋒芒，抗癌熱潮不間斷。縱觀2019，有不少好藥取得突破性進展，并在國內(nèi)外獲批上市，將腫瘤治療推向更高效、更精準的新篇章，引導癌癥患者走向長生存之路。現(xiàn)在就來看看今年獲批上市的十大好藥。
一、安羅替尼獲批用于小細胞肺癌，這個國產(chǎn)藥神通廣大，能通吃多個常見腫瘤
1.獲批小細胞肺癌的后線保底治療，WCLC更新的腦轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)亮眼
安羅替尼是國內(nèi)正大天晴研發(fā)的抗血管多靶點小分子靶向藥（TKI）。2019年8月30日，國家藥監(jiān)局（NMPA）公布，安羅替尼用于小細胞肺癌（SCLC）三線治療的上市申請已經(jīng)審批完畢，意味著該藥在國內(nèi)的SCLC三線適應癥已獲批。
本次獲批是基于ALTER1202二期試驗的結(jié)果。該研究用安羅替尼對比安慰劑三線及以上治療廣泛期SCLC，2018年全球肺癌大會（WCLC）公布，安羅替尼組的中位PFS（無進展生存期）較安慰劑組延長了3.4個月（4.1 vs 0.7個月），疾病進展或死亡風險降低了81%（P＜0.0001）。最終的OS（總生存期）數(shù)據(jù)將在今年ESMO大會上公布。
2019年WCLC摘要公布了ALTER1202研究數(shù)據(jù)更新，對于腦轉(zhuǎn)移的患者（安羅替尼組21例，安慰劑組9例），安羅替尼可以顯著延長中位PFS（3.84個月 vs 0.76個月，P=0.0005）和中位OS（6.08個月 vs 2.56個月，P=0.0061），意味著腦轉(zhuǎn)SCLC患者也能從安羅替尼獲益。
另外，對于先前接受放化療的患者（安羅替尼組46例，安慰劑組22例），安羅替尼組的中位PFS延長了4.8個月（5.49 vs 0.69個月，P＜0.0001）。同時安羅替尼改善患者OS（9.49 vs 2.56個月，P=0.0388）。
目前，中國2019版CSCO肺癌指南也將安羅替尼三線及以上治療SCLC作為II級推薦（2A類證據(jù)）。除了SCLC，具有多面手能力的安羅替尼在非小細胞肺癌（NSCLC）、肉瘤、食管癌等都有很好的數(shù)據(jù)，目前NSCLC及肉瘤的后線適應癥也已經(jīng)獲得NMPA批準上市，并且也得到了CSCO指南推薦。
安羅替尼不甘沉寂于后線保底治療，近期已經(jīng)開始在挑戰(zhàn)一線，在2019 WCLC摘要中就報道了幾項安羅替尼在肺癌一線的研究結(jié)果，同樣非常亮眼，下文述說。
2. 安羅替尼聯(lián)合PD1一線治療NSCLC的有效率達到72.7%！多種新方案公布初試數(shù)據(jù)
2019 WCLC摘要中公布了安羅替尼聯(lián)合國產(chǎn)PD1單抗信迪利單抗一線治療EGFR/ALK/ROS1陰性晚期NSCLC患者的1期研究結(jié)果。共納入了22例患者，結(jié)果顯示ORR（客觀有效率）達到72.7%，DCR（疾病控制率）為100%！雙藥聯(lián)用為肺癌一線帶來了高效的無化療方案。6個月PFS率為93.8%。
另外，安羅替尼聯(lián)合化療（培美曲賽+卡鉑）一線治療EGFR/ALK/ROS1陰性NSCLC（n=30）的ORR為60%，DCR為96.7%。
對于EGFR突變晚期NSCLC患者，安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼一線治療26例患者的ORR達到88.2%，DCR為100%，初步療效也不錯，期待后續(xù)PFS及OS的公布。
安羅替尼作為抗血管多靶藥，用途非常廣，除了單藥可以很好的挽救耐藥外，與很多藥物能組成很好的搭檔，潛力十足。
二、EGFR第3代藥奧希替尼國內(nèi)獲批一線，取得長生存新突破，多種新組合正在積極探討
1.奧希替尼是首個被證實可以延長生存時間的EGFR靶向藥
2019年8月30日，阿斯利康研發(fā)的EGFR第3代靶向藥奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）獲得NMPA批準一線治療EGFR突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。自從數(shù)十年前的化療后，奧希替尼也是首個被證實可以延長EGFR患者生存期的TKI，打破了1/2代EGFR靶向藥無法帶來生存獲益的魔咒。
在FLAURA三期隨機對照研究中，相比1代TKI，奧希替尼一線治療EGFR陽性晚期NSCLC患者可以顯著延長中位PFS（18.9 vs 10.2個月，P＜0.0001）。
此外，奧希替尼的預估中位OS為41.4個月，比1代TKI更長（30.6個月）。由于FLAURA研究是采用交叉設計，1代TKI組在耐藥后若T790M為陽性，是允許接收奧希替尼治療的，正是符合“1代序貫3代”的方案，因此奧希替尼組OS的獲益也能說明“1+3”不如直接用3代。
更喜慶的是，奧希替尼有更好的入腦能力，治療腦轉(zhuǎn)的PFS明顯比1代TKI更長（15.2 vs 9.6個月）。奧希替尼在國內(nèi)獲批一線也意味著國內(nèi)EGFR治療模式正式跟上國際步伐，將3代藥放在一線使用。
基于一線治療如此優(yōu)秀的成績，奧希替尼也正在探索與其他藥物結(jié)合，嘗試在肺癌一線再創(chuàng)下療效新紀錄，本次WCLC摘要中收錄了3個研究新方案，下面一起看看。
2. 奧希替尼多種新組合現(xiàn)身，其中與達沙替尼已取得27.2個月PFS新高！
2019年WCLC摘要中公布了奧希替尼多種一線新方案的研究。該1/2期試驗用奧希替尼聯(lián)合白血病靶向藥達沙替尼（抑制BCR-ABL、SRC、c-KIT、PDGFR等）一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者。共分析了10例患者，ORR為80%，DCR為100%。中位PFS更是達到了27.2個月，為目前EGFR一線的PFS最長記錄，期待后續(xù)更大樣本量的結(jié)果報道。另外，還有奧希替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗（抗血管藥）的2期研究，以及奧希替尼聯(lián)合化療（FLAURA2試驗）的3期研究正在開展，強強聯(lián)合或有望為肺癌患者再次帶來新突破，值得期待。
三、恩曲替尼獲批治療NTRK融合實體瘤及ROS1陽性NSCLC，開啟“異病同治”的精準用藥時代
8月15日，F(xiàn)DA宣布批準羅氏Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）上市，用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復發(fā)實體瘤成人和兒童患者。同時，F(xiàn)DA還批準恩曲替尼用于治療攜帶ROS1陽性的晚期NSCLC。
NTRK為廣譜致癌基因，在大部分腫瘤都可以見到（乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌，NSCLC，胰腺癌等）。恩曲替尼可抑制NTRK和ROS1，本次獲批也意味著腫瘤治療不光看癌種，而同樣注重其基因?qū)用娴谋磉_，以精準、針對性方案去治療腫瘤的時代已經(jīng)來臨。
此次恩曲替尼的獲批基于多項臨床研究的整合分析數(shù)據(jù)，包括II期STARTRK-2、3項I期（STARTRK-1、ALKA-372-001、STARTRK-NG）。數(shù)據(jù)顯示：54例NTRK融合陽性實體瘤患者的ORR為57.4％，中位反應持續(xù)時間（DOR）為10.4個月。此外，中位PFS為11.2個月，中位OS為20.9個月。在晚期ROS1陽性NSCLC 患者中，恩曲替尼的ORR為77.4％，中位反應持續(xù)時間（DOR）為24.6個月。綜合分析的結(jié)果顯示，在10種實體腫瘤類型中均得到應答，無論在基線時有無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者。顱內(nèi)ORR為54.5％，其中超過25%的患者達到完全緩解（CR）。
恩曲替尼雖已在國外上市，但價格昂貴。對此我司對接了“同情用藥項目”，有機會讓患者免費用藥，有意者可在文末掃碼進群報名。
四、帕妥珠單抗獲批新輔助治療，“妥妥”方案為國內(nèi)乳腺癌患者帶來全新的高效方案
2019年8月16日，羅氏乳腺癌藥物Perjeta（帕妥珠單抗）的新適應癥上市申請獲得NMPA批準，新獲批適應癥為：帕妥珠單抗與曲妥珠單抗（赫賽?。┖突熉?lián)合，用于HER2陽性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直徑>2cm或淋巴結(jié)陽性）的新輔助治療，這也是全球唯一獲批的HER2陽性雙靶向新輔助治療的藥物組合。這是繼去年12月17日首次批準為高復發(fā)風險的HER2+乳腺癌輔助治療后，帕妥珠單抗在中國的第2個適應癥。
該獲批主要基于PEONY隨機對照三期試驗的結(jié)果。該研究入組了329例早期/局晚期HER2陽性亞洲乳腺癌患者，按2:1比例分為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽vs曲妥珠單抗+多西他賽術前新輔助治療。結(jié)果顯示，“妥妥”組合的tpCR（總體病歷完全緩解率）顯著提高，為39.3% vs 21.8%（P=0.0014），這一結(jié)果與NEOSPHERE研究（FDA先前獲批該適應癥的基于研究）結(jié)果高度一致。
該方案獲批為國內(nèi)早期及局晚期可手術的乳腺癌患者帶來了高效方案。
五、恒瑞PD1國內(nèi)上市，聯(lián)合阿帕替尼猛如虎！在六大難治性腫瘤取得療效新突破
恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD1單抗卡瑞利珠單抗（SHR1210）于今年5月上市，用于三線及以上治療霍奇金淋巴瘤，成為目前已上市的三大國產(chǎn)PD1之一。更厲害的是，恒瑞醫(yī)藥將SHR1210與阿帕替尼（自主研發(fā)的小分子多靶點抗血管藥）聯(lián)合，在多個難治的腫瘤屢次取得療效新高，在今年ASCO上就公布了不少結(jié)果，可謂中國之光。
1.治療肝癌后線ORR達到50%，獲得FDA批準開展一線治療國際試驗
一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌的Ⅰ期臨床研究納入肝細胞癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌患者，招募的肝細胞癌患者有18人，均為至少經(jīng)過標準一線治療失敗的患者。在肝癌患者組中，ORR為50.0%，DCR為93.8%，中位PFS為7.2個月，中位OS尚未達到。
今年4 月 9 日， FDA 批準SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼一線治療肝細胞癌的國際多中心 III 期臨床試驗開展。目前，該方案已經(jīng)在國內(nèi)開始招收肝癌患者，我司也有幸對接，有意報名的患者可以在文末掃碼進群報名，用藥免費。
此外，SHR1210+阿帕替尼的組合也在多個癌種發(fā)光發(fā)彩：
①該組合+化療一線治療晚期食管鱗癌，ORR達80%，DCR高達96.7%。
②后線治療晚期三陰乳腺癌，ORR為47.4%，DCR為68.4%。
③后線治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC，ORR為29.7%，DCR為 81.3%。TMB高于1.54muts/Mb時，ORR可以達到50%。
④后線治療晚期骨肉瘤，ORR為21.95%，中位PFS為6.5個月。
⑤聯(lián)合化療后線治療晚期胃癌，ORR達到65%。
2. 多方位挑戰(zhàn)NSCLC，一線有效率達60%
2019 WCLC摘要顯示，SHR1210聯(lián)合化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期非鱗NSCLC患者的三期試驗中期結(jié)果公布。結(jié)果中，SHR1210+化療一線的ORR達到60%，單純化療組只有39.1%，兩組差異顯著（P＜0.0001）。SHR1210的中位DOR優(yōu)于化療組（17.6 vs 9.9個月）。
此外，在另一項2期試驗中，SHR1210單藥后線治療晚期NSCLC患者的療效也不錯?？傮wORR為18.5%，中位PFS為3.2個月，中位OS為19.4個月。
恒瑞PD1在多個癌種的潛力十足，期待該藥后續(xù)的數(shù)據(jù)報道。
六、PDL1單抗I藥在國內(nèi)即將上市，為“無藥可用”的肺癌人群帶來救贖，延長生存時間
據(jù)悉，阿斯利康研發(fā)的PDL1單抗I藥（durvalumab，imfinzi）即將在2019年下旬在中國上市，獲批適應癥為III期不可手術切除NSCLC患者在同步放化療后的鞏固治療。該適應癥一旦獲批，將為III期不可手術的這類缺乏有效治療手段患者帶來新方案。
我們知道，III期肺癌處于可手術早期肺癌及不可手術晚期肺癌的中間，部分III期（IIIA-N2、IIIB和IIIC）患者為不可手術，目前可用的方案只有同步放化療。對此，阿斯利康展開了相關的研究——PACIFIC三期試驗。該研究分析了III期不可手術切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化療后使用I藥鞏固治療一年的療效。今年ASCO會議展示了3年的OS更新。I藥組的中位OS明顯比安慰劑組更長，為NR（未達到）vs 29.1m。兩組3年OS率分別為I藥57% vs 安慰劑43.5%，這意味著超過半數(shù)的局晚期患者用I藥成功活過了3年，與安慰劑相比多出了13.5%的存活患者！I藥組的中位PFS較安慰劑組延長了整整2倍！分別為17.2個月 vs 5.6個月。對于III期“難治性”肺癌，I藥首先迎來生存突破。
PACIFIC研究大獲成功后，I藥繼續(xù)使勁，PACIFIC2、PACIFIC4及PACIFIC6等系列研究陸續(xù)展開，嘗試從多方面去攻克早期或局晚期肺癌，同時將免疫治療人群進一步擴大。
PACIFIC2研究：用I藥聯(lián)合同步放化療治療III期不可手術切除NSCLC患者，為3期試驗。
PACIFIC4研究：早期（I/II）不可手術切除NSCLC患者在完成立體定向放療后（SBRT）用I藥鞏固治療兩年，為3期試驗。
PACIFIC6研究：不可手術的III期NSCLC患者在序貫放化療后使用I藥鞏固治療，為2期試驗。
七、免疫+化療獲批用于SCLC一線，歷經(jīng)多年終于取得療效新突破
小細胞肺癌迎來兩項免疫一線治療突破。今年3月，PD-L1單抗T藥（阿特珠單抗，Tecentriq）聯(lián)合化療獲得FDA批準用于一線治療SCLC（小細胞肺癌），獲批基于IMpower133研究中，阿特珠單抗+卡鉑+依托泊苷相比安慰劑+卡鉑+依托泊苷延長了中位OS（12.3 vs 10.3個月）和中位PFS（5.2 vs 4.3個月）。
在6月27日，阿斯利康公布了CASPIAN研究達到研究終點，PD-L1單抗I藥（durvalumab，Imfinizi）+化療組在SCLC一線治療的OS較化療組展現(xiàn)了顯著性統(tǒng)計學差異及有意義的臨床改善。阿斯利康也會在即將來臨的會議上交研究結(jié)果（已收錄在WCLC摘要中，但未公布數(shù)據(jù)，期待大會上的報道）。
八、FGFR抑制劑獲批用于膀胱癌，
膀胱癌首個靶向藥Erdafitinib上市，后線有效率32.2%
2019年4月12日，Balversa (erdafitinib，厄達替尼)獲得FDA加速批準，用于治療鉑類化療后疾病進展的FGFR2/3突變晚期膀胱癌患者，成為首個獲批的轉(zhuǎn)移性膀胱癌靶向療法。該適應癥基于一項2期臨床試驗結(jié)果，共有87名晚期FGFR基因突變的經(jīng)治膀胱癌患者入組。其中24%的患者已經(jīng)接受過PD1/PDL1單抗的治療。Erdafitinib給藥劑量為8mg，bid。結(jié)果顯示，總的ORR為32.2%，其中有2.3%出現(xiàn)完全緩解CR。FGFR3點突變的患者，ORR為41%；FGFR3融合突變的患者，ORR為11%?；颊叩闹形痪徑獬掷m(xù)時間為5個半月。
其實，除了膀胱癌，F(xiàn)GFR在其他癌種如婦科腫瘤、肺鱗癌、肉瘤等也會出現(xiàn)異常，是個廣泛的致癌基因。Erdafitinib的批準打起先鋒，也意味著后續(xù)將有更多跨癌種的FGFR抑制劑將會陸續(xù)上市，期待又一“類似NTRK”的廣譜抗癌藥誕生。
九、首個PI3K靶向藥獲批用于治療乳腺癌，ORR翻倍，為后線難治患者帶來新方案
如同F(xiàn)GFR，P13K/AKT/mTOR異常可見于各個癌種，其中乳腺癌是高發(fā)。今年5月份，PI3K抑制劑Alpelisib獲得FDA批準上市，與氟維司群聯(lián)合用于治療絕經(jīng)后婦女，具有激素受體陽性（HR+），HER2陰性，內(nèi)分泌治療進展的PIK3CA突變晚期乳腺癌患者。
該獲批適應癥主要基于SOLAR-1三期研究。這項研究中納入572名患者，341名有PI3K突變（突變率為60%），接受alpelisib+氟維司群或氟維司群單藥治療。結(jié)果顯示，對于PIK3CA突變的患者，聯(lián)合組的PFS有所改善，11個月vs 5.7個月。聯(lián)合組的ORR為36%，單藥組僅為16%，P =0.0002。該研究證明alpelisib可以成為PI3KCA突變的晚期乳癌患者的二線及之后的有效治療方案選擇。
十、Darolutamide獲得FDA批準用于去勢抵抗性前列腺癌，無轉(zhuǎn)移生存時間翻倍，難治性前列腺癌新添高效藥
2019年7月31日，拜耳宣布Nubeqa（darolutamide）獲得FDA批準用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。Nubeqa是一款高活性的雄激素受體拮抗劑（ARI），此前已獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格。Nubeqa+雄激素剝奪療法（ADT）的3期ARAMIS臨床研究結(jié)果已在2019 ASCO大會公布并同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》。該研究顯示， darolutamide組的中位MFS（無轉(zhuǎn)移生存）為40.4個月，安慰劑組為18.4個月，Darolutamide組將患者出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移或死亡的風險降低了59%。
此外，darolutamide顯著延長PFS:（36.8個月VS.14.8個月）。中位OS未達到。
總 結(jié)
2019年，抗癌新藥研發(fā)從未中斷，多種好藥搶先在國內(nèi)外上市，療效以“后浪推前浪”式進步。9月腫瘤會議高峰已經(jīng)到來，相信諸藥也會在國際舞臺上盡情綻放光彩，甚是期待。
