諾華公司宣布美國FDA批準索馬魯肽（semaglutide，0.5 mg 或 1 mg 注射液）治療成人2型糖尿病。此藥是高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑，刺激胰島素分泌，降低高血糖素分泌，與血白蛋白結合半衰期為1周，故用預充筆每周1次給藥，輔助飲食和運動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
Ⅲa期臨床試驗包含8次試驗，入選＞8000名伴有高危心血管疾病的成人2型糖尿病患者，觀察2年期心血管疾病事件表現試驗，評價用藥的安全性。FDA批準根據Ⅲa期臨床試驗，顯示用藥組糖化血紅蛋白較安慰劑組降低，與西他列汀（stagliptin）和艾塞那肽（lexenatide）緩釋劑組有顯著性差異。最常見副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和便秘。
索馬魯肽是通過基因重組技術，利用酵母生產的人胰高糖素樣肽 -1 類似物，與人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。它結合飲食和運動，用于2 型糖尿病成人患者的血糖控制，經皮下注射給藥，每周 1 次，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。上市劑型為注射劑，本品為可調節(jié)劑量、一次性預填充注射筆，由筆型注射器和裝有 1.5 mL 液體（含 2 mg 索馬魯肽）的筆芯組成。
索馬魯肽為 GLP-1 類似物，與人 GLP-1 有 94%同源性。本品由酵母發(fā)酵產生肽鏈。索馬魯肽的長效機制是基于對結構的修飾，索馬魯肽在第 8 位修改為 α- 氨基異丁酸，用來增加穩(wěn)定作用，避免被DPP-4 酶降解。此外，通過結構修飾，把肽鏈第 26位的賴氨酸位置連接上 18 碳脂肪二酸側鏈，相比C16 的利拉魯肽，增長的碳鏈對白蛋白的親和力增強 5~6 倍，與白蛋白結合，增大了本品的分子量，避免快速被腎臟清除并防止代謝性降解，延長體內半衰期。
并把 34 位的賴氨酸替換成精氨酸，以確保26位C 18 側鏈的穩(wěn)定性。因此，本品半衰期長達1周，本品為預充式筆，含量 2 mg∶1.5 mL。索馬魯肽為 GLP-1 受體激動劑，結合且激活GLP-1 受體，通過介導 GLP-1 受體，以葡萄糖依賴的方式，刺激胰島素分泌，并降低胰高血糖素分泌。此外，血糖降低也與餐后初始階段延遲胃排空有關。
索馬魯肽可降低空腹和餐后血糖并減輕體重。通過對索馬魯肽 12 周藥效學評價，對于 T2D 患者，索馬魯肽 1 mg 可顯著降低空腹血糖水平。本品可使空腹葡萄糖降低 29 mg·dL -1 （較之安慰劑，降低 22%），餐后 2 h 葡萄糖降低 74 mg·dL -1 （降低36%），平均 24 h 葡萄糖濃度降低 30 mg·dL -1 （降低 22%）。本品還可降低 T2D 患者空腹和餐后胰高血糖素水平：較之安慰劑，本品可使空腹胰高血糖素分泌降低 8%，餐后胰高血糖素應答反應降低14%~15%，24 h 胰高血糖素濃度平均降低 12%。
T2D 患者無論在皮下、腹部、大腿或上臂注射本品，血藥濃度均相似。本品生物利用度 89%，中位達峰時間 24~36 h?；颊咂は伦⑸浔酒?0.5 或1 mg，每周 1 次，4~5 周后，達到穩(wěn)態(tài)濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度大約分別為 65.0 和 123.0 ng·mL -1 。
本品平均表觀分布容積約為 12.5 L，血漿白蛋白結合率 >99%，表觀清除率約為 0.05 L·h -1 ，半衰期約為 1 周，在停藥 5 周后，血液中仍可檢測到索馬魯肽。本品主要代謝途徑為蛋白酶剪切肽鏈和脂肪酸側鏈的一系列的 β- 氧化。本品主要通過尿液和糞便排泄，其中，約 3% 以藥物原形從尿液中排泄。
索馬魯肽在一系列研究中顯示出了較好的安全性和耐受性，各個研究的數據結果一致。最常見的不良反應為胃腸道反應，且可以隨著時間消失。因不良反應退出研究最常見的原因是也是胃腸道反應。索馬魯肽 0.5 mg 組、1 mg 組與安慰劑組胃腸道反應分別為 32.7%，36.4%，15.3%。此外，還有消化不良（3.5%，2.7%，1.9%），噯氣（2.7%，1.1%，0%），腸胃氣脹（0.4%，1.5%，0.8%），胃食管返流疾?。?.9%,1.5%，0.0%），胃炎（0.8%，0.4%，0.8%）。因為胃腸道不良反應中斷治療的患者分別為 3.1%、3.8% 及 0.4%。
當本品單用時，0.5 mg 組和 1 mg 組癥狀性低血糖發(fā)生率分別為 1.6% 與 3.8%。而當聯用磺酰脲類降糖藥時，發(fā)生率分別升至 17.3% 及 24.4%，嚴重低血糖發(fā)生率分別為 0.8% 和 1.2%。此外，所有研究中，索馬魯肽組的淀粉酶水平增加 13%，脂肪酶增加 19%~30%。
本品起始劑量 0.25 mg，皮下注射，每周 1 次，連續(xù) 4 周；此后，劑量增至每次 0.5 mg；如果血糖控制不佳，0.5 mg 劑量在維持 4 周后再增至極量每次 1 mg，每周 1 次。每周可在任意時間給藥，但兩次給藥間隔應超過 2 d。如果漏服，應在 5 d 內補充注射；超過 5 d，按照原計劃進行下次給藥。
尚未確定在兒童患者中索馬魯肽的安全性和有效性，暫不推薦用藥。索馬魯肽對于治療 2 型糖尿病患者，受試者年齡 65 歲以上與較年輕受試者間比較，未觀察到安全性或有效性的總體差別，但不排除老年患者個體有更大的敏感性。對于輕度，中度或重度肝損傷或腎損傷患者，與健康受試者相比，它的動力學狀況無臨床意義上的差別，所以無需調整劑量。
目前尚無本品用于妊娠婦女的充分數據，動物研究已經表明本品具有生殖毒性，本品對人類的潛在風險尚不清楚，建議本品不得在妊娠期間使用，如果患者在治療期間計劃懷孕或已經懷孕，應停止本品治療。此外，鑒于索馬魯肽在兔的乳汁中出現，本品不得在患者哺乳期內使用。
索馬魯肽導致的常見不良反應（發(fā)生率高于 5%）包括惡心、嘔吐、腹瀉和便秘。
體外實驗證實，索馬魯肽并不抑制或誘導 CYP酶，與藥物轉運蛋白也不發(fā)生作用。索馬魯肽可致胃排空延遲，與口服藥物同用時可以降低口服藥物的吸收速率和吸收程度。目前尚未發(fā)現索馬魯肽與二甲雙胍、阿托伐他汀、華法林、地高辛及口服避孕藥有相互作用。
[1]黃世杰.FDA批準索馬魯肽注射液治療成人2型糖尿病[J].國際藥學研究雜志,2018,45(05):352.
[2]楊鐵軍,產業(yè)專利分析報告 第41冊 糖尿病藥物,知識產權出版社,2016.06,第206頁
[3]朱翊,封宇飛.GLP-1受體激動劑索馬魯肽的藥理與臨床評價[J].臨床藥物治療雜志,2018,16(03):17-21+27.
[4]張恩景,李玉萍.長效胰高血糖素樣肽-1受體激動劑索馬魯肽[J].中南藥學,2018,16(06):817-820.
