導讀
日前，解放軍第307醫(yī)院的劉曉晴教授在CSCO——醫(yī)鄰網腫瘤云學院上講解了《EGFR突變NSCLC患者的全程管理》。醫(yī)鄰網-腫瘤評論對劉教授這一課程內容作了簡要整理。
EGFR基因突變陽性患者為什么需要進行全程管理？
1995年以后，晚期NSCLC患者的治療選擇越來越多。從1995-2000年，化療藥物進展迅速，經歷了一代、二代和三代化療藥物發(fā)展。2000年以后進入肺癌分子靶向治療時代，近十年來，分子靶向治療進展非常迅速，針對EGFR通路已經有一代、二代甚至三代的EGFR TKI藥物。此外，肺癌抗血管治療和免疫治療也有快速進展。
越來越多治療方法將進入晚期NSCLC的臨床實踐，這為醫(yī)生帶來機會和選擇。但也面臨著問題，即如何合理科學地安排這些治療，為患者帶來更長生存，這也是全程管理的目的。
EGFR基因突變陽性患者如何進行全程管理？
一線治療
EGFR突變NSCLC患者的一線治療有豐富的選擇，一二代EGFR TKI是首選，同時還有EGFR TKI聯合抗血管生存治療，以及近年來的三代EGFR TKI也有非常好的效果。目前，一二代EGFR TKI有更多證據，獲得NCCN指南1類推薦、ESMO指南1A類推薦、CSCO指南1類推薦。在眾多治療中進行選擇時，人們關注的是療效、價格、副反應等。
一二代EGFR TKI
療效：PFS
一二代TKI間對比的研究很多，針對一代TKI厄洛替尼、吉非替尼有臺灣回顧性研究和CTONG0901研究，此外還有厄洛替尼與二代TKI阿法替尼的LUX-LUNG8頭對頭研究，厄洛替尼與二代TKI達可替尼的ARCHER1009研究，還有吉非替尼與阿法替尼的LUX-LUNG7研究，以及今年的吉非替尼與達可替尼的ARCHER1050研究。
臺灣回顧性研究
這是對1122例EGFR突變狀態(tài)未知并分別接受厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期NSCLC患者進行的一項多中心、回顧性研究。結果顯示，厄洛替尼在疾病控制率和PFS方面都優(yōu)于吉非替尼。
CTONG0901研究
研究提示：厄洛替尼和吉非替尼兩藥是有區(qū)別的。整體人群中，厄洛替尼PFS數值上長于吉非替尼2.6個月，但沒有統計學差異；突變二線亞組人群中，厄洛替尼PFS顯著長于吉非替尼3.5個月。
Meta分析
Meta分析顯示，與吉非替尼相比，厄洛替尼治療的PFS改善療效更好；與阿法替尼相比，厄洛替尼治療的PFS改善療效更好。
LUX-LUNG7研究
這是比較阿法替尼、吉非替尼治療EGFR突變一線NSCLC的II期研究，主要終點為PFS (獨立)、TTF、OS。這是第一項比較一二代TKI的頭對頭研究。研究結果顯示，阿法替尼ORR為70%，優(yōu)于吉非替尼的50%；阿法替尼的中位PFS為11個月，優(yōu)于吉非替尼的10.9個月；阿法替尼的中位TTF為13.7個月，優(yōu)于吉非替尼的11.5個月。
ARCHER 1050研究
這是比較達可替尼與吉非替尼治療EGFR突變一線NSCLC的III期研究。研究納入晚期EGFR敏感突變NSCLC，既往未接受針對晚期NSCLC的系統治療，無CNS轉移，既往未接受EGFR－TKI或其他TKI，隨機分為兩組，一組接受達可替尼，另一組接受吉非替尼，主要研究終點為PFS（獨立評審）。結果顯示，達可替尼PFS率為30.6%，優(yōu)于吉非替尼的9.6%；達可替尼PFS為14.7個月，優(yōu)于吉非替尼的9.2個月。
匯總分析
LUX-LUNG7研究、ARCHER 1050研究顯示，二代TKI的療效優(yōu)于一代TKI。
總體而言，EGFR突變NSCLC患者使用一二代TKI治療的中位PFS在1年左右，其中達可替尼和厄洛替尼可獲得較高的PFS。
安全性
LUX-LUNG7研究
研究顯示，阿法替尼總體不良事件高于吉非替尼，主要不良事件是腹瀉、皮疹、口腔炎等，但是吉非替尼肝肺毒性較高。
ARCHER 1050研究
研究結果顯示，達可替尼腹瀉、皮疹及口腔炎發(fā)生率較高，而吉非替尼肝毒性較大。
匯總分析
3級以上副反應方面，吉非替尼肝毒性高于厄洛替尼和阿法替尼，阿法替尼的皮疹發(fā)生率高于厄洛替尼和吉非替尼，阿法替尼腹瀉發(fā)生率高于厄洛替尼和吉非替尼。
小結
療效方面，厄洛替尼PFS優(yōu)于吉非替尼與阿法替尼，PFS超過1年。
安全性方面，厄洛替尼肝毒性顯著低于吉非替尼，阿法替尼皮疹與腹瀉最高。
抗血管生成聯合EGFR TKI（A T）
在肺癌中，EGFR和VEGF是兩條重要通路，互相依賴。EGFR突變腫瘤高度“依賴VEGF”，并且對貝伐珠單抗敏感?；A研究顯示，EGFR TKI聯合抗血管生成的療效可能優(yōu)于單藥治療。
JO25567研究是日本的一項II期研究，結果顯示，貝伐珠單抗一線聯合TKI厄洛替尼治療EGFR突變患者的PFS為16個月，顯著優(yōu)于單藥厄洛替尼為6.3個月。同樣，歐洲BELIFE研究進一步證實，EGFR突變患者使用貝伐珠單抗聯合厄洛替尼能獲得更長PFS獲益。
目前II期研究以及單臂研究顯示抗血管生成聯合TKI治療優(yōu)于單藥TKI治療，但是還不足以改變臨床實踐，期待III期臨床研究的結果證實。
目前對于EGFR突變NSCLC患者，厄洛替尼聯合EGFR TKI只獲得ESMO指南1A類推薦，中國并沒有推薦。
三代EGFR TKI
FLAURA研究
研究納入EGFR突變，既往沒有接受全身抗腫瘤/EGFR-TKI治療的患者。隨機分為兩組，一組接受三代TKI藥物奧西替尼，另一組接受吉非替尼或厄洛替尼，主要研究終點是PFS（研究中評估）。結果顯示，奧希替尼的PFS為18.9個月，優(yōu)于吉非替尼或厄洛替尼的10.2個月；奧希替尼的ORR為80%，吉非替尼或厄洛替尼為76%。
美國FDA已經將奧希替尼納入快速審批通道。
耐藥后治療
一線治療中EGFR TKI的治療效果很好，但是會出現耐藥。經過多年研究，一二代EGFR TKI耐藥的相關分子機制已經基本清楚，其中約50%-60%的患者在一二代EGFR TKI耐藥后出現繼發(fā)T790M突變，還有部分出現HER2擴增、BRAF、PIK3CA等分子或表型轉化。
AURA3研究
研究針對一二代EGFR TKI耐藥后T790M ，采用奧希替尼vs含鉑雙藥進行比較研究，主要研究終點PFS。結果顯示，奧希替尼治療的中位PFS為10.1個月，優(yōu)于含鉑雙藥的4.4個月；奧希替尼的ORR為71%，優(yōu)于含鉑雙藥的31%。
這個研究顯示，對于一二代EGFR TKI耐藥后出現T790M突變的患者，奧希替尼是目前的標準治療。
一二代EGFR-TKI的臨床治療失敗模型
對于一二代EGFR TKI治療失敗耐藥機制不明或T790M-的NSCLC患者主要分為三個類型，局部進展型、緩慢進展型、快速進展型。
局部進展型指的是疾病控制≥3個月，顱外孤立進展或顱內進展，且癥狀評分≤1。針對這些患者可以繼續(xù)TKI治療，加復發(fā)局部治療。研究顯示，對這些患者進行繼續(xù)TKI治療，加復發(fā)局部治療，可以使PFS延長4-7個月。
緩慢進展型是疾病控制≥6個月，與以前相比腫瘤負荷輕微增加，癥狀評分≤1。這些患者可以繼續(xù)TKI治療。研究顯示，繼續(xù)TKI治療PFS可以延長約3個月。
快速進展型是疾病控制≥3個月，與以前相比腫瘤負荷快速增加，癥狀評分為2。治療應該改換化療。
三代EGFR TKI耐藥機制
三代EGFR TKI耐藥機制還不完全明確，且更為復雜，除了EGFR的T790M、C797S突變，還會有其他突變。
一二代EGFR TKI耐藥后，使用三代TKI治療后，在65%的患者中發(fā)現耐藥，耐藥機制涉及9個基因；21%患者存在多種耐藥機制。三代TKI耐藥后情況更加復雜，處理時更加棘手，往往一個分子靶向治療的效果有限，需根據多個基因進行分子靶向聯合治療。
小結
對于一二代EGFR TKI耐藥后出現T790M突變的患者，可以采用三代奧希替尼。奧希替尼治療再次耐藥后，雖然目前對其耐藥機制有一定了解，但臨床推薦進行化療。
對于使用TKI聯合抗血管生成治療耐藥的患者，可以進行繼續(xù)TKI±局部治療或化療。耐藥后有明確T790M突變的患者，可以選擇三代TKI治療，T790M突變野生型患者可以選擇化療。(完）
