目前，EGFR-TKI已經(jīng)成為EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而大多數(shù)患者在取得1年左右的無進(jìn)展生存（PFS）后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。為了進(jìn)一步改善PFS，已經(jīng)在多個(gè)臨床研究中評(píng)估了第一代或第二代EGFR-TKI的聯(lián)合治療，如聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成治療。近期NEJ026研究結(jié)果正式發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》（The Lancet Oncology）雜志，該研究比較了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥一線治療EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。
對(duì)于EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療，在全球范圍內(nèi)，目前已經(jīng)出現(xiàn)了“三代同堂”的盛況：第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?、第二代EGFR-TKI（阿法替尼、達(dá)克替尼）和第三代EGFR-TKI（奧希替尼），在不同的國(guó)家中獲得一線治療的適應(yīng)證。為了延緩EGFR-TKI一線治療的耐藥時(shí)間，EGFR-TKI聯(lián)合治療的研究不斷出現(xiàn)，在2018年ASCO年會(huì)上，NEJ009研究和NEJ026研究的結(jié)果公布。NEJ009研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合含鉑雙藥優(yōu)于單藥吉非替尼，延長(zhǎng)了EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的總生存期（OS）。NEJ026研究則顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼優(yōu)于厄洛替尼單藥治療，PFS得到明顯改善。EGFR-TKI聯(lián)合治療是EGFR敏感突變患者治療領(lǐng)域的一個(gè)重要進(jìn)展。
NEJ026研究介紹
NEJ026研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期研究，在日本69個(gè)研究中心進(jìn)行。主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括：患者年齡≥20歲；患者經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為非鱗NSCLC；EGFR突變陽性（EGFR exon19 del或EGFR exon 21 L858R突變）；ⅢB～Ⅳ期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者；有至少1個(gè)可測(cè)量病灶；ECOG PS評(píng)分≤2分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。研究排除了合并EGFR exon20 T790M突變和既往接受過化療的患者。所有入組患者1∶1隨機(jī)分配接受厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或厄洛替尼單藥治療。分層因素包括性別、吸煙狀態(tài)、臨床分期（ⅢB期 vs Ⅳ期 vs 術(shù)后復(fù)發(fā)）和EGFR突變類型（EGFR exon19 del vs exon 21 L858R突變）。聯(lián)合治療組的患者接受厄洛替尼（150 mg，qd）+貝伐珠單抗（15 mg/kg，每21天1次），厄洛替尼組接受厄洛替尼（150 mg，qd）。研究主要終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)包括OS、客觀緩解率（ORR）、持續(xù)應(yīng)答時(shí)間（DOR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活質(zhì)量。
研究結(jié)果
2015年6月3日—2016年8月31日，最終224例患者接受治療，兩組患者基線特征均衡，EGFR突變類型和基線合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者比例，兩組相似，均為32%。
中位隨訪12.4個(gè)月后，聯(lián)合治療組和厄洛替尼單藥組的mPFS分別為16.9個(gè)月和13.3個(gè)月（HR=0.605, 95%CI 0.417～0.877，P=0.016；圖1）。
圖1.意向治療人群的PFS分析（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）
根據(jù)患者的基線特征，進(jìn)行事后亞組分析，提示在大多數(shù)亞組中，聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼單藥組，但差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。根據(jù)EGFR突變類型進(jìn)行亞組分析，在EGFR exon19 del突變患者中，兩組的PFS無顯著差異（圖3A）。在L858R突變的患者中，聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼單藥組，mPFS分別為17.4個(gè)月和13.7個(gè)月（HR=0.57, 95%CI 0.33～0.97；圖3B）。
圖2.各亞組PFS分析（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）
圖3.EGFR突變狀態(tài)進(jìn)行PFS分析（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）
ORR分析顯示，聯(lián)合治療組和厄洛替尼單藥組的ORR分別為72%和66%，無顯著差異（P=0.31）；兩組的DCR分別為95%和96%（P=0.52；表1）。圖4顯示了基線具有可測(cè)量病灶患者中，自基線開始的靶病灶的變化。聯(lián)合治療組的患者靶病灶體積縮小更明顯，同時(shí)該組患者未觀察到腫瘤體積的增大。
表1.獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）
圖4.自基線開始靶病灶的變化（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）
安全性分析：≥3級(jí)不良事件（AE）發(fā)生率，聯(lián)合治療組和單藥組分別為88%和46%；聯(lián)合治療組最常見的3～4級(jí)不良事件為皮疹（21%），單藥組發(fā)生率也為21%。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率：聯(lián)合組和單藥組分別為8%和4%；最常見的嚴(yán)重不良事件為4度中性粒細(xì)胞減少（聯(lián)合組發(fā)生率2%）和4度肝功能異常（兩組發(fā)生率均為1%）。兩組均未觀察到治療相關(guān)死亡。聯(lián)合治療組對(duì)比單藥組，高血壓（46% vs 10%）、蛋白尿（32% vs 5%）和非肺部出血（26% vs 3%）的發(fā)生率更高，這些不良事件主要與貝伐珠單抗治療有關(guān)（表4）。僅在聯(lián)合治療組中觀察到間質(zhì)性肺疾病，發(fā)生率為4%。導(dǎo)致治療停藥的最常見不良事件為皮疹，聯(lián)合組和單藥組均為7%。表4為自基線開始靶病灶的變化。
表4.安全性分析（圖片來源于參考文獻(xiàn)1）
結(jié)論
NEJ026研究是第一項(xiàng)比較貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對(duì)比單藥厄洛替尼治療EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期研究?？傮w而言，該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，對(duì)比厄洛替尼單藥，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可以顯著延長(zhǎng)PFS，這一結(jié)果提示，若聯(lián)合治療方案能夠取得較好的OS，使患者有好的生活質(zhì)量，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼方案可以推薦作為EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。
Saito H,Fukuhara T,Furuya N，et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026):interim analysis of an open-label, randomised,multicentre,phase 3 trial[J/OL].Lancet Oncol，2019.
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