2020年08月21日訊 /生物谷BIOON/ --強生（JNJ）旗下楊森制藥近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準Darzalex（daratumumab）與Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）和地塞米松聯(lián)合用藥方案（DKd），用于治療先前已接受過1-3種療法的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。截至目前，Darzalex已被批準8個治療適應癥，其中5個是復發(fā)/難治性治療適應癥。
值得一提的是，這是首次批準將一款CD38抗體藥物與Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）聯(lián)合用藥。Darzalex被批準與2種Kyprolis給藥方案相結合（每周一次70mg/m2，每周2次56mg/m2），該批準基于III期CANDOR研究和Ib期EQUULEUS研究的陽性結果。
CANDOR研究（NCT03158688）是第一個將2種關鍵作用機制的藥物Darzalex（抗CD38單抗）和Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）進行聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的III期研究。結果顯示，與Kd方案（Kyprolis+地塞米松）相比，DKd方案（Darzalex+Kyprolis+地塞米松）顯著延長了無進展生存期（中位PFS：未達到 vs 15.8個月）、將疾病進展或死亡風險顯著降低37%。此外，將每周一次Kyprolis納入批準的DKd方案，得到了開放標簽、多隊列Ib期EQUULEUS研究陽性結果的支持。該試驗評估了Darzalex與多種治療方案聯(lián)合用藥。
CANDOR研究的首席調查員、Atrium Health萊文癌癥研究所漿細胞疾病科主任Saad Z. Usmani表示：“在接受DKd方案的患者中，PFS的顯著增加支持了將這種新的聯(lián)合療法治療復發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。我們將繼續(xù)為已經(jīng)復發(fā)的最危重患者提供有效的治療方案。DKd方案將填補多發(fā)性骨髓瘤治療領域的一個重要空白，因為許多患者可能在免疫調節(jié)藥物治療后復發(fā)，如來那度胺治療方案，因此需要新的治療方案?！?/span>
楊森研發(fā)公司后期開發(fā)和全球醫(yī)療事務副總裁Craig Tendler醫(yī)學博士表示：“隨著DKd方案的最新批準，多發(fā)性骨髓瘤患者現(xiàn)在可以選擇在首次復發(fā)時接受Darzalex和Kyprolis治療，這是他們治療過程中的關鍵時刻。隨著我們對疾病的深入關注，并致力于開發(fā)有助于改善復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者預后的方案，CANDOR研究進一步建立了另一種含有Darzalex的方案（DKd），它將為這些患者群體帶來治療益處?！?/span>
CANDOR是一項隨機、開發(fā)性III期研究，作為強生與安進合作的一部分開展，研究由安進贊助，由楊森研發(fā)公司共同資助。該研究入組了466例既往已接受1-3種療法的R/R MM患者，評估了KdD方案相對于Kyprolis與地塞米松二藥方案（Kd）的療效和安全性。研究中，第一組（DKd）患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治療，第二組（Kd組）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治療，所有患者接受治療直至疾病進展。研究主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總緩解率（ORR）、微小殘留?。∕RD）、總生存期（OS）。PFS定義為隨機化時間直至疾病進展或全因死亡。
該研究的結果在2019年美國血液學會（ASH）年會上公布。數(shù)據(jù)顯示，在DKd組和Kd組分別進行了16.9個月和16.3個月的中位隨訪后，研究達到了PFS主要終點：DKd組中位PFS尚未達到，而Kd組中位PFS為15.8個月。與Kd組相比，DKd組疾病進展或死亡風險顯著降低37%（HR=0.630；95%CI:0.464-0.854；p=0.0014）。除了達到主要終點外，與Kd相比，DKd在關鍵次要終點方面也表現(xiàn)出顯著療效，包括：ORR（84.3% vs 74.7%，p=0.0040）、治療第12個月時的MRD陰性-完全緩解率（12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p＜0.0001）、OS（2組中位數(shù)均未達到，HR=0.75；95%CI:0.49,1.13；p=0.08）。研究中，DKd方案的安全性與方案中Darzalex和Kd已知的安全性一致。與Kd組相比，DKd組最常見的嚴重不良事件是肺炎（14% vs 9%）。致死性不良事件發(fā)生在10%的DKd患者和5%的Kd患者中，最常見的致命不良事件是感染（5% vs 3%）。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種無法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征為緩解和復發(fā)反復循環(huán)。該病是一種極具侵襲性的疾病，影響骨髓中的漿細胞，這些受影響的漿細胞會取代骨髓中的正常細胞。據(jù)估計，在2020年，將有32270人被確診，12830人死于該病。雖然部分MM患者沒有癥狀，但大多數(shù)患者是因為相關癥狀被確診，這些癥狀包括骨折或疼痛、低紅細胞計數(shù)、疲勞、高鈣水平、腎臟問題或感染。
Darzalex于2015年11月首次獲批上市，該藥是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發(fā)性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）以及通過細胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞從而表現(xiàn)出免疫調節(jié)活性。
Kyprolis于2012年7月首次獲批上市，該藥是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體在細胞功能和生長過程中發(fā)揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質。Kyprolis已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導致蛋白質在細胞內過量聚集。在一些細胞中，Kyprolis可引起細胞死亡，尤其是多發(fā)性骨髓瘤細胞，這是由于這類細胞更可能含有較高量的異常蛋白質。
目前，Darzalex和Kyprolis已成為治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的重要基礎療法。來自CANDOR研究的結果提供了強有力的證據(jù)，顯示KdD方案治療復發(fā)性疾病患者具有深度和持久的緩解。將Kypropris（蛋白酶體抑制劑）和Darzalex（抗CD38單抗）這兩種強效靶向藥物進行聯(lián)合用藥，代表了治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的一種非常有潛力的新方法。（生物谷Bioon.com）
