日前，Alnylam Pharmaceuticals宣布，其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNA干擾（RNAi）藥物givosiran，用于治療急性肝卟啉癥（AHP）的1期臨床試驗結(jié)果，今天在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上。檢驗givosiran的3期臨床試驗頂線結(jié)果預計在2019年初公布，Alnylam已經(jīng)啟動為givosiran遞交的滾動新藥申請（rolling NDA）。
AHPs是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是可能危及生命的發(fā)作，并對患者日常功能和生活質(zhì)量有負面影響，特別是那些有慢性衰弱癥狀的AHP患者。AHPs有四種亞型，分別為急性間歇性卟啉癥（AIP），遺傳性糞卟啉癥（HCP），多樣性卟啉癥（VP）和ALAD缺乏性卟啉癥（ADP）。AHPs是由于遺傳缺陷，導致肝臟中血紅素生物合成途徑中的特定酶的缺失，這會引起具有神經(jīng)毒性的血紅素中間體氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的積累。其中，ALA被認為是主要的神經(jīng)毒性中間體，導致疾病發(fā)作和發(fā)作間期的癥狀持續(xù)。此外，AHPs和治療它的療法帶來的長期并發(fā)癥可包括慢性神經(jīng)性疼痛，高血壓，慢性腎病和肝病，以及鐵超負荷，纖維化，肝硬化和肝細胞癌。目前，還沒有獲得批準用于預防衰弱發(fā)作和治療該疾病慢性癥狀的療法。
Givosiran（ALN-AS1）是一種皮下注射的RNAi藥物，靶向ALAS1 mRNA，用于治療AHPs，包括AIP，VP和HCP。Alnylam的RNAi治療平臺生成的小干擾RNA（siRNA）分子，能通過高效、特異性、長期地沉默編碼致病蛋白的mRNA，阻止致病蛋白的合成。這是一種革命性的方法，有可能改變患有罕見遺傳病，心臟代謝，肝臟傳染病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)/眼部疾病的人們的生活。每月施用givosiran有可能持續(xù)顯著地降低肝臟中ALAS1的表達水平，從而將神經(jīng)毒性血紅素中間體ALA和PBG降低至接近正常水平。通過減少這些中間體的積累，givosiran具有預防或減少嚴重和危及生命的發(fā)作的發(fā)生，控制慢性癥狀，以及減輕疾病負擔的潛力。此前，givosiran曾獲得歐洲藥品管理局（EMA）的優(yōu)先藥品（PRIME）資格，歐盟和美國的孤兒藥資格，以及FDA的突破性療法認定。
▲Givosiran顯著降低AIP患者的平均年發(fā)作率和平均年氯化血紅素的使用劑量（圖片來源：參考資料[2]）
發(fā)表的1期試驗結(jié)果顯示：基線ALAS1 mRNA，ALA和PBG水平與疾病活動相關，反復發(fā)作的患者水平較高，證實了肝臟ALAS1的表達，以及ALA和PBG水平，在AIP的病理生理學中的重要性。每月givosiran給藥導致ALAS1 mRNA，尿ALA和PBG持續(xù)減少至接近正常水平。在探索性分析中，與安慰劑相比，不僅每月注射givosiran可使AIP患者的平均年發(fā)作率降低多達79％。，而且平均年氯化血紅素的使用劑量也降低多達83％。
Alnylam副總裁兼givosiran項目總經(jīng)理Akin Akinc博士說：“Alnylam很高興givosiran的1期試驗結(jié)果能發(fā)表在NEJM這一極受尊敬的科學期刊上，也為givosiran展示的安全性、耐受性，以及探索性分析的結(jié)果感到鼓舞。這些分析表明givosiran對卟啉癥發(fā)作率和急性發(fā)作時血紅素的使用具有積極影響。鑒于目前尚無用于預防卟啉癥發(fā)作的治療方案獲批，我們相信givosiran有可能對AHP患者的生活產(chǎn)生重大影響。”
參考資料：
[1] Alnylam Announces Publication of Phase 1 Givosiran Data in The New England Journal of Medicine. Retrieved Feb. 7, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190206005759/en/Alnylam-Announces-Publication-Phase-1-Givosiran-Data
[2] Karl E. Anderson et al., (2019) Phase 1 Trial of an RNA Interference Therapy for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1807838
[3] 速遞 | 3期臨床結(jié)果積極，第二款RNAi療法有望加速獲批. Retrieved Feb. 7, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/STWRVg2thG7bRneZDjmPHw
