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整理：腫瘤資訊

來(lái)源：腫瘤資訊

免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1已成為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）繼化療、靶向治療之后重要的治療手段。中國(guó)的免疫治療元年也基于納武利尤單抗在NSCLC二線的適應(yīng)證獲批而開啟。從大趨勢(shì)上講，NSCLC的免疫治療不斷經(jīng)歷著從二線、一線到更早期的探索，各種研究紛至沓來(lái)。在信息數(shù)據(jù)洪流的席卷之下，仔細(xì)去解讀和思考這些重要研究帶給我們的啟示顯得彌足珍貴。廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所肺外科的江本元教授就為我們帶來(lái)了他的思考與分享，故事先從NSCLC一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的研究開始說(shuō)起……

               

江本元

教授、醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所肺外科
廣東省胸部疾病學(xué)會(huì)免疫分會(huì)常委
吳階平模擬醫(yī)學(xué)部胸外科學(xué)組青年委員
主持廣東省自然基金和國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目各1項(xiàng)

KEYNOTE-024與KEYNOTE-042研究

KEYNOTE-024是帕博利珠單抗頭對(duì)頭對(duì)比傳統(tǒng)化療用于一線PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示帕博利珠單抗相比化療，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）分別為10.3個(gè)月和 6.0個(gè)月（HR=0.50，P＜0.001），總生存時(shí)間（OS）延長(zhǎng)了近16個(gè)月。在客觀緩解率（ORR）方面，帕博利珠單抗單藥與化療相比分別為45%和28%（P＝0.0011）。之后帕博利珠單抗嘗試擴(kuò)大免疫單藥受益人群，即在PD-L1陽(yáng)性（PD-L1＞1%）的人群中進(jìn)行探索，KEYNOTE-042研究應(yīng)運(yùn)而生。 

KEYNOTE-042研究是一項(xiàng)用于比較帕博利珠單抗單藥與含鉑雙藥化療效果和安全性的多中心，隨機(jī)、開放標(biāo)簽Ⅲ期研究。其首要評(píng)估終點(diǎn)是PD-L1不同表達(dá)水平[腫瘤比例評(píng)分（TPS）≥50%， TPS≥20%， TPS≥1%]人群的OS。2018年ASCO公布了其結(jié)果，在PD-L1 TPS≥50%的患者，中位OS分別是20.0個(gè)月和 12.2個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31%。

研究人群進(jìn)一步拓寬到PD-L1≥1%的人群，中位OS分別是16.7個(gè)月和 12.1個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了19%。

但是探索性分析PD-L1表達(dá)水平在1%~49%這部分人群OS是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的（13.4 個(gè)月vs 12.1個(gè)月，HR= 0.92， 95% CI 0.77~1.11）。

再來(lái)看一下PD-L1在兩個(gè)治療組的表達(dá)分布情況。

值得關(guān)注的是該研究中TPS≥50%的患者占比46.9%，單藥帕博利珠單抗在PD-L1≥1%整體人群的OS獲益，有可能主要是由PD-L1≥50%的人群驅(qū)動(dòng)的，其對(duì)于TPS 1%~49%的患者的療效可能還需要進(jìn)一步商榷。

一線PD-L1≥50%人群免疫治療療效評(píng)估

KEYNOTE-024研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗對(duì)比化療，OS分別為30.0個(gè)月和14.2個(gè)月（HR=0.63, 95%CI 0.47~0.86, P<0.002），PFS 分別為10.3個(gè)月和6.0個(gè)月(HR=0.50, 95%CI 0.37~0.68, P<0.001）。KEYNOTE-042的 OS和PFS數(shù)據(jù)分別為20.0個(gè)月和12.2個(gè)月(HR= 0.69, 95%CI 0.56~0.85, P=0.0003），7.1個(gè)月和6.4個(gè)月（HR=0.81, 95%CI 0.67~0.99, P=0.017）。單從數(shù)值上來(lái)看，KEYNOTE-042的PFS和OS也并未重復(fù)KEYNOTE-024的結(jié)果。而從KEYNOTE-042 的OS曲線來(lái)看，起始部分曲線交叉，是否意味著在部分PD-L1≥50%患者單藥治療比化療療效更差？還是因?yàn)槊庖咧委熎鹦л^晚所致呢？此外，具體患者的臨床特征等信息還需要進(jìn)一步分析。

臨床試驗(yàn)之外，2018年WCLC上一項(xiàng)多中心回顧性研究口頭匯報(bào)了PD-L1表達(dá)TPS≥50%晚期NSCLC一線接受帕博利珠單抗治療的生存分析，研究共入組150例患者，結(jié)果顯示中位OS為20.6個(gè)月（16.0~33.6個(gè)月），TPS在75%~100%患者的OS優(yōu)于50%~74%的患者（33.6個(gè)月和20.6個(gè)月，HR=0.66，95%CI 0.38~1.13，P=0.11）?？傮w人群的ORR為37.4%，TPS 50%~89%和90%~100%患者的ORR分別為25.2%和 55.0%（P=0.0005）。 真實(shí)世界的PD-L1≥50%數(shù)據(jù)與KEYNOTE-042的結(jié)果更為相似，并且從ORR和OS在不同PD-L1表達(dá)水平亞組的數(shù)據(jù)看到，PD-L1在90%~100%的患者是最主要獲益的部分。

再回首——CheckMate-026研究

提及NSCLC一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單藥探索，我們不得不再次想到CheckMate-026研究，同為一線單藥探索，結(jié)果有所不同，可能的原因有哪些？在擴(kuò)大人群（入選人群同為PD-L1≥1%）的KEYNOTE-042與CheckMate-026中我們一窺端倪。

CheckMate -026 vs KEYNOTE-042

上圖是研究設(shè)計(jì)，下表概括了兩個(gè)研究中的關(guān)鍵差異點(diǎn)，這些差異是否會(huì)對(duì)研究結(jié)果帶來(lái)影響，我們可以逐一解析。

1. 研究終點(diǎn)：CheckMate-026為PD-L1≥5%患者的PFS，最終的生存數(shù)據(jù)PFS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，KEYNOTE-042的主要研究終點(diǎn)為PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%亞組的OS，該研究達(dá)到了OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在PFS，帕博利珠單抗治療對(duì)比化療同樣是陰性的。結(jié)合免疫治療的獲益特征以及一系列PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC二線的單藥研究，或許將PFS設(shè)置為首要研究終點(diǎn)時(shí)很難達(dá)到理想的狀態(tài)。

2.PD-L1≥50%的患者比例：CheckMate-026研究中納武利尤單抗治療組PD-L1≥50%患者的比例為32%，而化療組為47%。在KEYNOTE-042中免疫和化療組均是47%。結(jié)合KEYNOTE-024和KEYNOTE-042兩個(gè)研究在PD-L1≥50%患者中的優(yōu)勢(shì)獲益，CheckMate-026中PD-L1≥50%患者在兩組中的分布不均就顯得更不利于納武利尤單抗。

3.研究組間的治療方案交叉： KEYNOTE-042不允許兩個(gè)治療組間的交叉；而CheckMate-026允許化療組患者進(jìn)展后交叉到免疫治療組，在研究中交叉比例高達(dá)57.5%，加之研究外交叉，總的比例高達(dá)60.3%。在腫瘤學(xué)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，為患者提供在疾病進(jìn)展中從另一組接受治療的機(jī)會(huì)是解決倫理問(wèn)題的常規(guī)做法，但是研究組間的交叉通常也會(huì)帶來(lái)試驗(yàn)組患者OS獲益的稀釋。所以綜合CheckMate-026研究中化療組的高比例交叉以及第二部分PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性患者更多分布于化療組（32% 和47%）的特征，很可能會(huì)進(jìn)一步對(duì)納武利尤單抗的OS獲益帶來(lái)稀釋。 

NSCLC的免疫治療進(jìn)展迅速，在“新鮮期”之外，仔細(xì)解讀每個(gè)研究，探討同一藥物在不同臨床及真實(shí)世界研究間數(shù)據(jù)是否一致，同一類型的不同單抗在相似設(shè)計(jì)的研究中結(jié)果為何不同也是我們應(yīng)該關(guān)注和深入思考的重要部分。臨床研究設(shè)計(jì)的細(xì)節(jié)差異、入選人群的特征差異等那些故事背后的故事或許告訴我們免疫治療沒(méi)那么簡(jiǎn)單：一刀切不夠，一錘定音也不行。

               

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