作者：Ruthy
導語
腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多基因、多階段、多步驟的復雜過程，其與腫瘤微環(huán)境（TME）是一個不可分割的整體，已有大量研究表明有助于促進腫瘤的增殖、侵襲、粘附、血管生成，進而促使惡性腫瘤產(chǎn)生，同時表明低PH應是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要影響因素之一，但具體作用機制懸而未決。近日，麻省理工學院的研究人員分析了TME低PH狀態(tài)的成因，解析了酸性TME對腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達的影響，指出TME低PH是侵襲性腫瘤表型的重要驅(qū)動因素，開辟了為TME“降酸”的腫瘤治療新途徑。
酸性TME——糖酵解功不可沒
TME，即腫瘤細胞產(chǎn)生和生活的內(nèi)環(huán)境，其中不僅包括了腫瘤細胞本身，還有其周圍的成纖維細胞、免疫和炎性細胞、膠質(zhì)細胞等各種細胞，同時也包括附近區(qū)域內(nèi)的細胞間質(zhì)、微血管以及浸潤在其中的生物分子。TME具有顯著的低氧、低PH以及高壓的特點，使得大量生長因子、細胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產(chǎn)生的免疫炎性反應在TME中高度活躍。低氧好理解，血供不足的腫瘤自然含氧量低，而淋巴系統(tǒng)的缺乏、高滲血管的存在正是TME高壓的元兇，但對TME“泛酸”的緣由始終眾說紛紜。
TME“泛酸”
過往普遍認為TME低PH主要是由腫瘤細胞的無氧代謝決定的，當腫瘤細胞因缺氧只能進行無氧糖酵解時，就會產(chǎn)生大量乳酸，引起PH的下降。然而，有實驗證明，即使人工提高腫瘤組織氧分壓或供血量（維持低氧狀態(tài)），TME依舊不改“泛酸”特質(zhì)，也就是說，腫瘤細胞的無氧代謝并非TME“泛酸”的唯一機制。
新陳代謝是生命活動的基本特征，腫瘤細胞也不例外，其需要依賴于糖酵解和氧化磷酸化來增強對TME的適應性，從而進一步增殖發(fā)展。研究人員指出，當TME處于低氧狀態(tài)時，腫瘤細胞就會用一種特殊的新陳代謝方式——有氧酵解來適應TME。有氧糖酵解是腫瘤細胞在有氧條件下發(fā)生的糖酵解，因為氧供不足導致下一步的三羧酸循環(huán)無法進行，從而產(chǎn)生大量的乳酸，這些乳酸正是有氧TME“泛酸”的重要原因之一。換言之，TME“泛酸”，糖酵解功不可沒。
腫瘤轉(zhuǎn)移基因變異——TME“泛酸”是元兇
研究人員發(fā)現(xiàn)，在TME的酸性區(qū)域，腫瘤細胞廣泛開啟了侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達程序。數(shù)據(jù)顯示，有近3000個基因表現(xiàn)出低pH依賴性活性變化，其中有近300個基因顯示出低pH依賴性基因組裝或剪接的變化，這些變化，大部分有助于侵襲和轉(zhuǎn)移分子的表達。
酸性TME中腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄組學變化
多種侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達具有低pH依賴性活性變化
被激活的基因其一為Mena——可編碼在胚胎發(fā)育中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)，其在酸性TME中拼接方式不同，產(chǎn)生了另一種侵襲性蛋白質(zhì)——Mena INV，正是這種蛋白質(zhì)協(xié)助腫瘤細胞遷移到血管并在全身廣泛傳播。而在TME酸性條件下經(jīng)歷可變剪接的另一種關(guān)鍵基因是CD44——可變剪接后表達分布極為廣泛的細胞表面跨膜糖蛋白，參與腫瘤的異質(zhì)性粘附，在腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移中起促進作用。這是第一次證實TME的低PH狀態(tài)可以觸發(fā)這兩種基因的可變剪接，導致腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力大大增強。
研究人員指出，這是因為酸性TME增加了腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性和異質(zhì)性，從而導致更具抵抗性的腫瘤變異體被選擇了。同時腫瘤細胞通過存活和繁殖，進一步加劇了腫瘤微環(huán)境中的酸性環(huán)境，這又進一步增加了基因組的不穩(wěn)定性，由此腫瘤與TME進入了互相適應的惡性循環(huán)。
既然酸性TME是腫瘤轉(zhuǎn)移的罪魁禍首，那么通過控制TME酸性預防或逆轉(zhuǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移就應該提上腫瘤治療的日程了。目前在小鼠實驗中有效的碳酸氫鈉因為人類無法耐受而無法使用，因此研發(fā)有效的“抗酸劑”是值得探索的抗癌新途徑。腫瘤研究日新月異，新路已開，我們靜候佳音。
參考文獻：
[1]Nazanin Rohani et al. Acidification of tumor at stromal boundaries drives transcriptome alterations associated with aggressive phenotypes, Cancer Research (2019).
[2]Acidic environment triggers genes that help cancer cells metastasize.
