2019年4月3日/醫(yī)麥客 eMedClub/--2月7日，Sangamo公布首個(gè)在體鋅指核酸酶(ZFN)基因組編輯療法SB-913的初步數(shù)據(jù)，證明體內(nèi)基因組編輯已經(jīng)發(fā)生，基因組編輯的肝細(xì)胞能使亨特綜合征患者產(chǎn)生缺失的酶— —艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)。
然而，細(xì)胞中酶的增加不足以讓投資者相信該療法的設(shè)計(jì)是有效的。Sangamo還報(bào)告了Hurler綜合征患者的另一項(xiàng)體內(nèi)基因組研究結(jié)果。該公司承認(rèn)結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期，但對鋅指核酸酶方法有信心。今年晚些時(shí)候?qū)慕邮芨邉┝炕蛑委煹幕颊咧蝎@得更多數(shù)據(jù)。
這是Sangamo近十年來股價(jià)遭遇的最大挫折，下跌超過30％，其他幾家以基因編輯為重點(diǎn)的公司的股價(jià)也暴跌8%-9%。
一掃陰霾？
4月2日，Sangamo及其合作伙伴輝瑞公布研究性A型血友病基因療法的1/2階段臨時(shí)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，SB-525一般耐受良好，并且在4個(gè)劑量組中證明了凝血因子VIII(FVIII)水平的劑量依賴性增加。總共有8名患者接受了治療?；谶@些結(jié)果，安全監(jiān)測委員會(huì)(SMC)建議以3e13 vg/kg劑量進(jìn)行隊(duì)列擴(kuò)大。
(更詳細(xì)的數(shù)據(jù)在下面進(jìn)行說明)
在數(shù)據(jù)公布當(dāng)天，Sangamo早盤交易股價(jià)飆升45%，創(chuàng)下2017年5月以來的最高單日漲幅，達(dá)到約5個(gè)月來的最高水平，收盤28.96%；合作伙伴輝瑞的股價(jià)也逐漸上漲。
瞧這刺激的波浪?。▓D片來源：Yahoo）
“Alta研究中使用SB-525基因治療的前8位A型血友病患者的臨時(shí)數(shù)據(jù)令人鼓舞，并證明劑量依賴關(guān)系、持續(xù)因子水平和低變異性，在患者和隊(duì)列之間均是如此?！癝angamo的首席醫(yī)療官Edward Conner博士說?！斑@些臨時(shí)結(jié)果表明，SB-525可能具有良好的耐受性，可能具有可預(yù)測性和持續(xù)治療效果，為A型血友病患者帶來臨床益處。“
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SB-525是重組腺相關(guān)病毒血清型6載體(AAV6)，其編碼B結(jié)構(gòu)域缺失的人FVIII的互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)。設(shè)計(jì)SB-525載體盒以優(yōu)化載體制造產(chǎn)量和肝特異性FVIII蛋白表達(dá)。SB-525轉(zhuǎn)錄盒包含對肝特異性啟動(dòng)子模塊、FVIII轉(zhuǎn)基因、合成多腺苷酸化信號和載體骨架序列的多因子修飾。
SB-525結(jié)構(gòu)及治療流程（圖片來源：Sangamo）
Alta研究
包括在4個(gè)遞增劑量組中治療的8名患者(9e11vg/kg、2e12vg/kg、1e13vg/kg和3e13vg/kg，每組2名患者)。
有效性方面
患者表現(xiàn)出FVIII水平的劑量依賴性增加，在較高劑量組中實(shí)現(xiàn)FVIII活性的臨床相關(guān)增加，和在最高劑量組(3e13 vg/kg)中的正常FVIII水平(正常范圍: 50-150％)。
輸注后第6周，2名最高劑量組的患者FVIII達(dá)到正常值的140％和94％(通過一步凝血測定法測量)，93％和65％(通過顯色測定法測量)。還觀察到患者使用FVIII替代療法的劑量依賴性減少，最高劑量組患者在首次使用預(yù)防因子后不需要進(jìn)行因子替代療法，并且迄今為止沒有發(fā)生出血事件。
（圖片來源：Sangamo）
Sangamo今天的分析不包括三名患者，其中兩名患者接受9e11 vg/kg劑量和一名2e12 vg/kg劑量，因?yàn)樗麄儧]有表達(dá)高于可檢測范圍的因子。
安全性方面
SB-525通常耐受性良好，最高劑量組中的1名受試者報(bào)告了與治療相關(guān)的低血壓和發(fā)熱嚴(yán)重不良事件，并通過治療得到解決。同一患者的肝酶升高超過正常上限的1.5倍，隨后通過口服類固醇解決。但肝酶的增加在基因療法中并不罕見，并且在這過程中患者沒有顯示FVIII活性的喪失。
Alta研究中的患者未接受預(yù)防性類固醇治療。在前三個(gè)隊(duì)列中沒有觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和沒有需要超過七天皮質(zhì)類固醇治療的肝酶升高。
“我們對早期臨床數(shù)據(jù)表示鼓舞，這些數(shù)據(jù)表明重組AAV6載體的耐受性和FVIII水平正?；目赡苄浴Ｎ覀兤诖袡C(jī)會(huì)擴(kuò)大給予3e13 vg/kg劑量的隊(duì)列，并隨后進(jìn)行關(guān)鍵性研究計(jì)劃，“輝瑞公司高級疾病研究部高級副總裁兼首席科學(xué)官Seng Cheng說?！白鳛镾B-525的開發(fā)和商業(yè)合作伙伴，我們對SB-525有朝一日可能改變A型血友病患者的治療前景感到鼓舞。”
根據(jù)SMC推薦和研究方案，第四隊(duì)列將擴(kuò)展至多達(dá)5名患者?；颊叩怯浾谶M(jìn)行中。
數(shù)據(jù)意味著什么？
對于Sangamo而言
Cowen分析師Ritu Baral寫道，SB-525的消息“非常令人鼓舞”，并顯示了治療的風(fēng)險(xiǎn)/效益競爭優(yōu)勢。盡管患者數(shù)量少且隨訪時(shí)間相對較短，使得反應(yīng)的持久性仍是一個(gè)懸而未決的問題，但FVIII表達(dá)水平與競爭對手相當(dāng)，變化不大。同時(shí)，良性安全性也可以為其提供競爭優(yōu)勢。
羅氏公司在2月份表示將以48億美元的價(jià)格購買Spark Therapeutics，后者處于A型血友病基因療法SPK-8011的3期開發(fā)。
SPK-8011使用Spark200，一種生物工程AAV衣殼，經(jīng)過優(yōu)化，可更有效地轉(zhuǎn)導(dǎo)肝細(xì)胞，并含有優(yōu)化的B結(jié)構(gòu)域缺失的FVIII表達(dá)盒。在1/2期試驗(yàn)中，12名A型血友病患者接受了SPK-8011的治療，截至2018年11月2日，無抑制劑、無血栓形成事件以及沒有持續(xù)或未解決的轉(zhuǎn)氨酶升高。在所有三種劑量中，從載體輸注后第四周開始，年出血率減少了94％，F(xiàn)VIII輸注需求減少了95％。
令人擔(dān)憂的是，其中7名患者接受了口服類固醇反應(yīng)性逐漸減少的療程，包括低劑量組(2e12vg/kg)中的5名。所有受試者對載體輸注作出反應(yīng)，其中FVIII的循環(huán)水平增加。2e12 vg/kg組中的2名受試者具有可疑的衣殼免疫應(yīng)答，導(dǎo)致其FVIII水平下降至低于5％。其中1名受試者對口服類固醇沒有迅速反應(yīng)，并且選擇性地入院接受兩次靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍注射液。該事件隨后解決，除了FVIII活性的降低之外沒有持續(xù)的有害影響。這些輸液的入院符合嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)。
預(yù)計(jì)該公司將于2019年中期提供1/2期研究的進(jìn)一步更新，其中包括額外的2e12vg/kg劑量組，每組5至10名受試者使用來自我們的懸浮液制造工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，并將評估預(yù)防性而不是反應(yīng)性類固醇給藥方案，以減少或消除免疫反應(yīng)為目標(biāo)。
圍繞SPK-8011的免疫原性問題仍有待解決，擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)將至關(guān)重要。Spark公司新的制造工藝能否提高其產(chǎn)品的安全性，我們拭目以待。
與此同時(shí)，另一名競爭對手BioMarin的valoctocogene roxaparvovec(valrox)正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。該公司是第一家為A型血友病開發(fā)基因療法的公司，valrox此前已獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，并被NEJM的獨(dú)立社論稱為“治愈血友病的方法”。
上述候選基因療法機(jī)理類似，均是使用AAV載體將FVIII基因的功能性拷貝轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)。但根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，相對于SPK-8011，valrox的臨床數(shù)據(jù)更加吸引。
在名為GENEr8-1的1/2期臨床試驗(yàn)中共有40名A型血友病患者，6e13 vg/kg劑量下，該療法能夠?qū)⒒颊咂骄瓿鲅式档?7%，而且截止治療104周，患者FVIII用量平均減少96%，F(xiàn)VIII活性水平在59％的正常范圍內(nèi)，并且中值接近正常水平為46％。此外，valrox表現(xiàn)出良好的耐受性，沒有患者產(chǎn)生對外來FVIII的抑制劑，也沒有患者退出臨床試驗(yàn)。
然而，valrox也存在關(guān)于耐久性的疑問。去年5月，在英國格拉斯哥舉行的世界血友病聯(lián)盟(WFH)會(huì)議上報(bào)告的1/2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在2年時(shí)間節(jié)點(diǎn)時(shí)，最高劑量組(6e13 vg/kg)相對于ASH報(bào)告的FVIII表達(dá)水平下降明顯。這種擔(dān)憂可能會(huì)持續(xù)到該公司今年提供3年數(shù)據(jù)之時(shí)。
Sangamo投資者無疑希望最新的SB-525可能會(huì)比SPK-8011和valrox更好。
然而，Sangamo的項(xiàng)目仍有很長的路要走：在第三階段開始之前，將在Alta研究中使用高劑量治療3至5名患者。還需要更長期的數(shù)據(jù)來確定SB-525的耐久性。
輝瑞公司負(fù)責(zé)后期開發(fā)，Sangamo高管在電話會(huì)議上指出，其合作伙伴將決定使用何種劑量的SB-525進(jìn)行關(guān)鍵性試驗(yàn)。根據(jù)協(xié)議，Sangamo有資格獲得4.75億美元的里程碑，3億美元與SB-525相關(guān)。
對于輝瑞而言
除了A型血友病基因療法的布局，輝瑞正在推進(jìn)Spark公司B型血友病基因治療計(jì)劃，并負(fù)責(zé)啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn)。
根據(jù)協(xié)議條款，輝瑞將獨(dú)自承擔(dān)與B型血友病基因治療計(jì)劃相關(guān)的任何產(chǎn)品的臨床研究、監(jiān)管事宜、生產(chǎn)及全球商業(yè)化。根據(jù)clinicaltrials.gov，該公司正在招募患者進(jìn)行為期6個(gè)月的“引入(lead-in)”研究，該研究將作為隨后的3期臨床試驗(yàn)對照組的一部分。
ZFN基因療法，潛力仍有待確定
同日，Sangamo公布與賽諾菲合作開發(fā)的ST-400用于β地中海貧血的早期數(shù)據(jù)，這是一種基于ZFN基因編輯的體外基因療法。
數(shù)據(jù)處于相當(dāng)早期，但該數(shù)據(jù)或是ZFN技術(shù)離體編輯細(xì)胞基因組能力的堅(jiān)實(shí)概念驗(yàn)證。
第一名輸血依賴性β地中海貧血患者在1/2期試驗(yàn)中接受ST-400治療，數(shù)據(jù)顯示成功編輯了負(fù)責(zé)該疾病的基因。輸注后，患者表現(xiàn)出血紅蛋白水平升高，并在短暫(約2周)接受定期輸血后，不依賴輸血?；颊呓?jīng)歷了嚴(yán)重但短暫的過敏反應(yīng)，該反應(yīng)與產(chǎn)品中的冷凍保護(hù)劑有關(guān)。這似乎是個(gè)體反應(yīng)而不是與治療有關(guān)。
大規(guī)模商業(yè)級制造能力
4月2日，Sangamo宣布與基因治療合同開發(fā)和制造組織(CDMO)Brammer Bio簽署協(xié)議，以確保大規(guī)模AAV制造。近日，賽默飛宣布將以17億美元收購后者。
此外，Sangamo正在建設(shè)位于加州布里斯班的新設(shè)施，即1/2階段cGMP制造工廠，預(yù)計(jì)將于2020年投入運(yùn)營。
與Brammer Bio達(dá)成的協(xié)議為Sangamo提供了高達(dá)2000L生物反應(yīng)器規(guī)模的專用AAV制造能力，能夠處理ST-920等產(chǎn)品的大規(guī)模商業(yè)化運(yùn)行，ST-920是Sangamo的法布里病基因治療產(chǎn)品候選產(chǎn)品。該協(xié)議還允許Sangamo在布里斯班的新工廠利用Brammer Bio的病毒載體制造技術(shù)，以提供從早期開發(fā)到后期臨床試驗(yàn)和商業(yè)規(guī)模制造的無縫過渡。
相信近兩個(gè)月來，基因編輯公司Sangamo已經(jīng)嘗盡冷暖，最新的股價(jià)上漲彌補(bǔ)了之前的損失，而在真正獲得基因療法的成功之前，還必須治療更多的患者，展示長期數(shù)據(jù)。
