“愈”見(jiàn)未來(lái)病友之家醫(yī)患交流病友交流在線答疑
據(jù)香港媒體報(bào)道，李兆基于2018年確診患上肝癌，香港媒體此前報(bào)道稱，他曾一度有放棄治療的打算，不過(guò)在親友鼓勵(lì)之下最后成功切除肝臟腫瘤，康復(fù)進(jìn)度理想。但由于肝癌細(xì)胞擴(kuò)散到肺部，搶救無(wú)效，香港演員李兆基在2日夜里與世長(zhǎng)辭，享年69歲。
近兩年，多位名人如傅彪、臧天朔，師勝杰等，都因它不幸離世。
被冠以”中國(guó)特色癌“的肝癌到底有多可怕？1高發(fā)：發(fā)病和死亡率占全球一半以上！
全球每年新診斷肝癌患者約75萬(wàn)
每年有約70萬(wàn)人被肝癌奪去生命
其中
中國(guó)的肝癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)
均占到全球一半以上
2發(fā)病因素極具中國(guó)特色！
乙肝病毒
近80%的肝癌都是由乙肝或乙肝病毒攜帶者轉(zhuǎn)化而來(lái)的，而我國(guó)僅乙肝病毒攜帶者就有約9000萬(wàn)。
過(guò)度飲酒
中國(guó)的飲酒文化盛行，《柳葉刀》發(fā)表的一篇文章顯示，全球每年因酒致死約280萬(wàn)人，中國(guó)占比最多。而在50歲以上人群中，喝酒導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)和癌癥關(guān)聯(lián)最大，首當(dāng)其沖的便是肝癌。
吸煙
很多人知道吸煙會(huì)導(dǎo)致肺癌，但是不知道吸煙也會(huì)增大患肝癌的幾率。早些年發(fā)表的兩篇IARC（國(guó)際癌癥研究所）專著中指出：吸煙是肝癌發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素！
重度吸煙者，其患肝癌的幾率幾乎比不吸煙者要高一倍！對(duì)于肝癌患者來(lái)說(shuō)，做了手術(shù)之后，吸煙亦可增加并發(fā)癥發(fā)生率，如肝纖維化，肝功能受損，膽汁損傷等。
長(zhǎng)期熬夜
長(zhǎng)期熬夜導(dǎo)致肝癌的案例主要發(fā)生在年輕人身上。這是因?yàn)殚L(zhǎng)期熬夜會(huì)導(dǎo)致肝臟無(wú)法正常的排泄毒素，不能進(jìn)行自我修復(fù)。而且長(zhǎng)期熬夜還會(huì)降低人體的免疫力。
性格內(nèi)向
不擅長(zhǎng)把自己的負(fù)面情緒發(fā)泄出來(lái)的人雖然可能不抽煙也不喝酒，但是長(zhǎng)期郁悶會(huì)導(dǎo)致肝郁結(jié)，肝癌也很容易找上門(mén)。
3一旦發(fā)現(xiàn)就是晚期！
在美國(guó)，中晚期肝癌患者僅占整體肝癌患者的45%，而在中國(guó)，85%的肝癌患者一經(jīng)查出就是中晚期，基本不存在手術(shù)機(jī)會(huì)。
而更為可悲的是，在2007-2017的十年中，肝癌唯一獲批的靶向藥是索拉非尼（也就是多吉美），而索拉非尼的療效也并不出眾，III期臨床數(shù)據(jù)顯示其客觀緩解率2%，差強(qiáng)人意。此后近10年，再無(wú)一款肝癌藥物獲批。
生存突破！盤(pán)點(diǎn)晚期肝癌的救命新藥！
最近幾年，肝癌治療領(lǐng)域有了多項(xiàng)突破性進(jìn)展，尤其是靶向治療和免疫治療方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，多個(gè)新藥給無(wú)數(shù)癌癥患者帶來(lái)“新生”，顯著改善了患者的生存期。
肝癌治療步入全新的時(shí)代！
幾年前，索拉非尼（Nexavar）一直是FDA批準(zhǔn)的唯一可用于晚期肝癌患者一線治療的藥物。其他藥物經(jīng)歷了幾次試驗(yàn)失敗后，終于在2018年，一線治療迎來(lái)了樂(lè)伐替尼lenvatinib（Lenvima），并且在III期REFLECT試驗(yàn)中顯示出優(yōu)于索拉非尼的臨床效果。
既往肝癌的二線治療沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，現(xiàn)在FDA批準(zhǔn)了兩款酪氨酸激酶抑制劑瑞格菲尼（regorafenib [Stivarga]和最近剛剛獲批的卡博替尼[Cometriq]，另外還有兩款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批，納武單抗（nivolumab ，Opdivo）和派姆單抗（pembrolizumab， Keytruda）。此外，期待已久的雷莫魯單抗ramucirumab（Cyramza）作為二線治療也在今日正式獲批。今天，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)為大家系統(tǒng)盤(pán)點(diǎn)肝癌的靶向及免疫治療選擇及最新進(jìn)展，供大家參考。
1肝癌一線治療
適合中國(guó)肝癌患者的靶向藥--樂(lè)伐替尼
2018年8月17日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)侖伐替尼（Lenvatinib）用于無(wú)法切除的HCC（肝細(xì)胞癌）一線治療。9月初，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）也批準(zhǔn)了侖伐替尼在中國(guó)上市，用于相同的適應(yīng)癥。由此侖伐替尼成為繼索拉非尼（Sorafenib）后，又一個(gè)一線治療無(wú)法切除 HCC的優(yōu)選藥物。
作用靶點(diǎn)：侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他與病理性新生血管、腫瘤生長(zhǎng)及癌癥進(jìn)展相關(guān)的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。
臨床數(shù)據(jù)：在REFLECT的研究中，樂(lè)伐替尼與索拉菲尼頭對(duì)頭比較用于晚期肝癌的一線治療。有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS兩藥相當(dāng)（13.6:12.3月），PFS明顯優(yōu)于索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亞組分析顯示，中國(guó)患者使用樂(lè)伐替尼的OS優(yōu)勢(shì)更加明顯，分別為15.0:10.2個(gè)月。是比較適合國(guó)人的一類(lèi)靶藥。不良反應(yīng)與索拉稍微高一些。主要為高血壓 (42%),腹瀉(39%), 食欲下降(34%),體重下降(31%),乏力(30%), 手足綜合征。這個(gè)藥使用起來(lái)按體重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。
2肝癌的二線治療
藥物名稱
適應(yīng)癥
上市情況
價(jià)格
瑞格菲尼
既往接受過(guò)治療的晚期肝細(xì)胞癌患者
國(guó)內(nèi)已上市
10000元40mg*28片/瓶
卡博替尼
二線治療晚期肝細(xì)胞癌患者
國(guó)內(nèi)未上市
1.6萬(wàn)＄
雷莫蘆單抗
甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ ML且之前已接受過(guò)索拉非尼（多吉美）治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者單藥治療
國(guó)內(nèi)未上市
6萬(wàn)人民幣左右
納武單抗
既往接受過(guò)治療的晚期肝細(xì)胞癌患者
國(guó)內(nèi)未上市
2717.5＄
派姆單抗
既往接受過(guò)治療的晚期肝細(xì)胞癌患者
國(guó)內(nèi)未上市
4757.71＄
瑞格菲尼
國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于既往索拉菲尼耐藥的晚期肝細(xì)胞肝癌患者。去年在國(guó)內(nèi)上市，目前價(jià)格在1萬(wàn)左右。
作用靶點(diǎn)：KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3
臨床數(shù)據(jù)：在III 期 RESOUCE 研究中，瑞格非尼 VS 安慰劑治療經(jīng)治晚期肝癌患者，總生存期OS分別為10.6:7.8個(gè)月，降低了37%的死亡率?？陀^緩解率ORR：11%：4%。最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥30%)是手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、口腔粘膜炎、高血壓等。
“萬(wàn)金油”卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）是美國(guó)Exelixis公司研發(fā)的一種小分子多靶點(diǎn)抑制劑，它有一個(gè)為廣大病友更熟知的名字，'XL184'。2018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期肝癌的二線治療。
作用靶點(diǎn)：VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT
臨床數(shù)據(jù)：批準(zhǔn)基于III期臨床試驗(yàn)CELESTIAL，經(jīng)過(guò)索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期肝細(xì)胞癌患者，接受卡博替尼較安慰劑顯著改善總生存期，無(wú)進(jìn)展生存期和客觀緩解率也有明顯改善。
總生存期OS為11.3:7.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS為5.5:1.9個(gè)月。3在數(shù)據(jù)上似乎優(yōu)于瑞戈非尼，是二線中的佼佼者。目前該藥在國(guó)內(nèi)尚未上市，香港端在5萬(wàn)左右。
納武單抗
2017年9月22日，基于一項(xiàng)214人的2期臨床試驗(yàn)Checkmate-040，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了PD-1抗體Opdivo用于多吉美耐藥的晚期肝癌患者。
臨床數(shù)據(jù)：43名患者的腫瘤縮小至少30%，客觀有效率20%，中位持續(xù)有效時(shí)間9.9個(gè)月;可使另外64名患者的腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，疾病控制率高達(dá)64%，9個(gè)月生存率為74%。
派姆單抗
2018年11月9日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)免疫治療藥物pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）治療晚期肝癌（肝細(xì)胞癌）患者。它適用于之前接受過(guò)多吉美（索拉非尼）治療過(guò)的肝細(xì)胞癌患者。
臨床數(shù)據(jù)：此次獲批基于的是肝癌的keynote224的研究結(jié)果。在此研究中納入了索拉菲尼耐藥或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。進(jìn)行了單藥派姆單抗pembrolizumab200mg，每3周一次的治療。結(jié)果顯示：客觀緩解率ORR為17%且有1例達(dá)到完全緩解。
雷莫蘆單抗
除了上面的四款藥物，2019年5月10日，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)ramucirumab（雷莫蘆單抗 Cyramza）用于甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ ML且之前已接受過(guò)索拉非尼（多吉美）治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者單藥治療。
由此，雷莫蘆單抗成為第一個(gè)對(duì)生物標(biāo)記物選擇的肝細(xì)胞癌人群具有臨床獲益的藥物。
臨床數(shù)據(jù)：本次批準(zhǔn)是基于國(guó)際，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心III期REACH-2試驗(yàn)的結(jié)果，這項(xiàng)研究是由美國(guó)麻省總醫(yī)院著名的肝癌專家朱秀軒教授領(lǐng)導(dǎo)的，因?yàn)樵撗芯康慕Y(jié)果對(duì)晚期肝癌患者意義重大，此前發(fā)表在重磅期刊柳葉刀上。(Lancet Oncol. 2019年1月18日在線版)
首先，這項(xiàng)試驗(yàn)入組的都是索拉非尼治療后進(jìn)展或不耐受的晚期患者，可以說(shuō)這個(gè)階段的患者幾乎已經(jīng)沒(méi)有什么好的治療選擇了。
結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗可明顯改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）；延長(zhǎng)中位PFS（2.8月vs. 1.5月；P<0.0001），提高ORR（5.4% vs.0.9%；P=0.0040）和疾病控制率（56.3% vs. 37.2%；P<0.0001）。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)AFP水平高，特別是高于400 ng / mL的患者似乎確實(shí)從這種藥物中獲益，有一種潛在的生物學(xué)解釋是，因?yàn)榫哂懈呋€AFP的腫瘤生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)和VEGF / VEGFR2途徑可能影響對(duì)ramucirumab的敏感性。
3肝癌的聯(lián)合治療策略
以上是這兩年獲批上市的肝癌新藥。不過(guò)，肝癌其實(shí)是一個(gè)全身性疾病。對(duì)于晚期肝癌患者，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界更提倡通過(guò)多種治療手段進(jìn)行綜合治療，包括局部放化療、靶向和免疫等，需要針對(duì)患者的具體情況綜合考慮，量身定制。
局部放化療+靶向/免疫治療。隨著技術(shù)的進(jìn)步，有很多精準(zhǔn)放療方案可以給肝癌患者帶來(lái)顯著獲益，比如射波刀和立體定向放療等都是很好的局部治療手段。需要強(qiáng)調(diào)的是：放療屬于局部治療，只用放療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需要配合全身治療，如靶向或免疫治療，才能實(shí)現(xiàn)更好的控制。另外，還有一些介入手段，在局部切斷腫瘤動(dòng)脈供血，真正的餓死癌細(xì)胞，同時(shí)聯(lián)合靶向治療，也會(huì)有不錯(cuò)的療效。
靶向聯(lián)合免疫。國(guó)內(nèi)知名肝癌專家黎教授稱，目前晚期肝癌的治療，在藥物治療上進(jìn)展快速，樂(lè)伐替尼、PD1逐漸替代傳統(tǒng)藥物。還有一個(gè)重要的趨勢(shì)，就是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。在2018年的ASCO上，K藥聯(lián)合樂(lè)伐替尼的初期研究結(jié)果公布，采用樂(lè)伐替尼樂(lè)伐替尼 8mg/天或12mg/天+K藥 200mg q3w治療不可手術(shù)的肝癌患者。疾病控制率可以達(dá)到100%。今年最新的研究結(jié)果在AACR上公布，疾病控制力率依然保持在93.3%高水平上。經(jīng)得起時(shí)間考驗(yàn)。
此外，12mg的樂(lè)伐替尼，10mg的來(lái)那度胺以及靜脈注射國(guó)產(chǎn)PD1單抗的三藥聯(lián)合方案也顯示出臨床益處。來(lái)那度胺是肝癌臨床較遠(yuǎn)久的一類(lèi)藥物。被稱為沙利度胺的“加強(qiáng)版”產(chǎn)品，不僅療效優(yōu)于前者，而且具有更小的副作用，被稱為免疫調(diào)節(jié)劑的第二代產(chǎn)品。它曾經(jīng)單藥在晚期肝癌二線獲得了53%的疾病控制率，具有一定的抗肝癌效果。
而回歸藥物本性，作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，來(lái)那度胺在抗擊腫瘤的同時(shí)，改善了腫瘤巢局部的免疫微環(huán)境，為免疫治療創(chuàng)造更適宜的土壤。三藥的適宜劑量的聯(lián)合也會(huì)帶來(lái)新的協(xié)同機(jī)制。目前對(duì)此的基礎(chǔ)研究及進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)我們正在開(kāi)展和策劃中。但該方案目前已經(jīng)為很多患者帶來(lái)實(shí)際臨床效果。
結(jié)語(yǔ)
肝癌是癌中之王，晚期肝癌靶向治療一線方案只有索拉非尼，和去年獲批的樂(lè)伐替尼，而這兩種靶向藥最終也將會(huì)耐藥。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近幾年腫瘤治療領(lǐng)域的明星分子，在多種腫瘤免疫治療中顯示出的良好臨床收益，細(xì)胞免疫治療也為患者提供了可觀的生存獲益。
肝癌會(huì)診中心
這些新藥物的研究無(wú)疑為走投無(wú)路的晚期肝癌患者提供了新的選擇和希望，但是這些前沿藥物的最新進(jìn)展及臨床效果只有權(quán)威的肝癌專家才了解，因此，患者在選擇前一定要咨詢權(quán)威專家。
全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)希望通過(guò)中美專家聯(lián)合診療的模式幫助更多的癌癥患者和醫(yī)生與美國(guó)專家建立聯(lián)系，了解美國(guó)最新的治療技術(shù)和藥物，共同探討病情，為癌癥患者制定最佳診療方案，甚至是最新藥物臨床試驗(yàn)，幫助患者獲得更多的生存希望和更優(yōu)質(zhì)的生活質(zhì)量。
