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解螺旋公眾號(hào)·陪伴你科研的第1867天

上篇我們介紹了細(xì)胞死亡的分類和研究里程碑，并介紹了5種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（RCD）方式。（詳見：一文參透細(xì)胞死亡的11種姿勢(shì) （上篇））

本文繼續(xù)介紹其余6種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（RCD）方式。

目前已知的RCD類型

Entotic cell death

Entotic cell death是細(xì)胞“同類相食”的一種RCD形式，一個(gè)細(xì)胞吞噬并殺死另一個(gè)細(xì)胞，其特征是細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

Entotic cell death激活后通過LC3相關(guān)的吞噬作用（LAP）和組織蛋白酶B（CTSB）介導(dǎo)的溶酶體降解途徑吞噬和殺死同類細(xì)胞。

· 細(xì)胞粘附和細(xì)胞骨架重排通路（如肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis誘導(dǎo)作用中起重要作用。

· 除細(xì)胞粘附和細(xì)胞骨架重排途徑外，其他信號(hào)分子和調(diào)節(jié)因子（如CDC42）也通過不同的機(jī)制參與Entosis的調(diào)節(jié)。

Netotic cell death

Netotic cell death是由NET驅(qū)動(dòng)的一種RCD形式,其受NADPH氧化酶介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和組蛋白瓜氨酸化的調(diào)節(jié)。

NETosis是涉及多個(gè)信號(hào)和步驟的動(dòng)態(tài)過程：

· NADPH氧化酶介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生；

· 自噬；

· 顆粒酶的釋放和轉(zhuǎn)運(yùn)；

· Cathelecidin家族多肽從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的易位。

NETosis介導(dǎo)組蛋白瓜氨酸化，最終導(dǎo)致染色質(zhì)去濃縮、核膜破壞和染色質(zhì)纖維的釋放。

Lysosome-dependent cell death (LCD)

溶酶體依賴性細(xì)胞死亡（LCD），也稱為溶酶體細(xì)胞死亡，是由LMP釋放的水解酶（組織蛋白酶）或鐵來介導(dǎo)的一種RCD形式，其特征是溶酶體破裂。

當(dāng)細(xì)胞暴露于溶酶體洗滌劑、二肽甲酯、脂質(zhì)代謝物和ROS時(shí)，溶酶體破裂，繼而釋放大量的水解酶，導(dǎo)致LCD的發(fā)生。

其中組織蛋白酶在LCD中起主要作用，阻斷組織蛋白酶的表達(dá)或活性可減輕LCD的發(fā)生。

溶酶體膜透化還可以在細(xì)胞凋亡、自噬依賴性細(xì)胞死亡和Ferroptosis的情況下放大細(xì)胞死亡信號(hào)傳導(dǎo)，從而增加了細(xì)胞死亡途徑的復(fù)雜性。

Autophagy-dependent cell death

自噬依賴性細(xì)胞死亡是由自噬分子機(jī)制驅(qū)動(dòng)的一種RCD，其特征是自噬空泡化。

Tat-Beclin 1誘導(dǎo)自噬依賴性細(xì)胞死亡的發(fā)生，該分子是一種自噬誘導(dǎo)肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。該過程可以通過阻斷Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶來抑制。

自噬依賴性細(xì)胞死亡可能在神經(jīng)毒性和缺氧缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡中起重要作用，提示這種類型的 RCD 可能作為神經(jīng)保護(hù)的靶點(diǎn)。

Alkaliptosis

Alkaliptosis是一種由細(xì)胞內(nèi)堿化作用驅(qū)動(dòng)的新型RCD。

已知IKBKB-NF-κB途徑依賴性碳酸酐酶9（CA9）的下調(diào)可以誘導(dǎo)Alkaliptosis的發(fā)生。

Alkaliptosis的具體分子作用機(jī)制仍不清楚。

Oxeiptosis

Oxeiptosis是氧自由基誘導(dǎo)的不依賴半胱天冬酶的新型RCD，該過程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途徑驅(qū)動(dòng)。

過度活化的KEAP1可以NFE2L2非依賴性方式介導(dǎo)H2O2誘導(dǎo)的Oxeiptosis，通過KEAP1-PGAM5途徑介導(dǎo)AIFM1 Ser116的去磷酸化。

Oxeiptosis在人類疾病中的作用仍然未知。

結(jié)論和展望

盡管細(xì)胞死亡的類型“多姿多彩”，但不同的RCD途徑之間的關(guān)系仍然未知，未來需要更多的RCD研究來：

· 確定不同細(xì)胞死亡信號(hào)通路之間的相互作用；

· 確定每種類型RCD獨(dú)特的效應(yīng)分子；

· 評(píng)估針對(duì)RCD的促存活機(jī)制或重編程機(jī)制；

· 研究RCD過度或缺乏在人類疾病中的作用。

參考文獻(xiàn)：

Tang, D., Kang, R., Berghe, T. V., Vandenabeele, P., & Kroemer, G. (2019). The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. doi:10.1038/s41422-019-0164-5

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一文參透細(xì)胞死亡的11種姿勢(shì) （上篇）

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