免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版

隨著EGFR-TKIs的發(fā)展,EGFR共發(fā)生3次相應(yīng)的突變。第1次為EGFR激活突變,最常見為外顯子21的Leu858Arg(L858R)突變和外顯子19的delE746-A750缺失,對(duì)第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼的治療有良好的反應(yīng)。但是,經(jīng)過一段時(shí)間的起初治療后,60%患者出現(xiàn)了獲得性耐藥,主要因?yàn)镋GFR第2個(gè)位點(diǎn)的突變Thr790Met(T790M),即蘇氨酸變成甲硫氨酸;而非依賴EGFR途徑,如MET和HER2的擴(kuò)增、EGFR的擴(kuò)增、PIK3CA的突變等情況出現(xiàn)得較少。密碼子790(T790M)中的蘇氨酸到甲硫氨酸的變化發(fā)生在酪氨酸激酶域,增加ATP親和力,從而阻止第一代可逆EGFR-TKIs與EGFR酪氨酸激酶域的結(jié)合。

第三代EGFR-TKIs,例如AZD9291、HM61713、CO-1686在起始劑量下就可以對(duì)T790M陽(yáng)性的患者產(chǎn)生很好的療效,但一些患者在用藥幾個(gè)月后又出現(xiàn)了疾病進(jìn)展,Ercan等發(fā)現(xiàn),耐藥株出現(xiàn)了EGFR L718Q、L844V和C797S 3種突變。在C797S、del 19或L858R和T790M存在的情況下,患者會(huì)對(duì)現(xiàn)有EGFR抑制劑產(chǎn)生抵抗。Thress等發(fā)現(xiàn)C797S突變與T790M突變都在20號(hào)外顯子上,可使其797位點(diǎn)上的半胱氨酸被絲氨酸所取代,導(dǎo)致第三代EGFR-TKIs無法與EGFR蛋白發(fā)生共價(jià)結(jié)合,從而發(fā)生耐藥。他們進(jìn)一步對(duì)C797S突變序列做了研究。在對(duì)編號(hào)為1的發(fā)生C797S突變的耐藥患者的血清進(jìn)行靶向測(cè)序,鑒定出獲得性T→A突變,其編碼EGFR C797S突變,并且C797S和T790M突變?cè)谕坏任换蛏铣身樖疥P(guān)系。而對(duì)2號(hào)患者的血清測(cè)序中發(fā)現(xiàn),其C797S突變?yōu)镚→C突變,且與T790M成反式關(guān)系在不同的等位基因上。接著,4號(hào)、5號(hào)患者的腫瘤活檢和血清測(cè)序同時(shí)發(fā)現(xiàn),兩位患者在這2個(gè)位點(diǎn)上均發(fā)生C797S突變,但同時(shí)發(fā)生T→A和G→C突變,所以,同樣發(fā)生C797S突變,突變位點(diǎn)也有所不同。同時(shí),他們也發(fā)現(xiàn),在第三代EGFR-TKIs的使用下,只有一部分患者發(fā)生了C797S突變,他們對(duì)15位使用AZD9291的患者的樣本做了數(shù)字PCR,發(fā)現(xiàn)治療前,T790M均為陽(yáng)性,但在耐藥時(shí)出現(xiàn)3個(gè)分子亞型:6例獲得C797S突變,5例維持T790M突變,但未獲得C797S突變,4例檢測(cè)到EGFR激活突變而丟失T790M突變。這說明C797S突變只是患者對(duì)第三代EGFR-TKIs耐藥的主要原因之一。

患者對(duì)EGFR-TKIs的耐藥原因不一,如對(duì)三代EGFR-TKIs WZ4002、CO-1686和AZD9291來說,EGFR同時(shí)發(fā)生L718Q、L844V和C797S突變時(shí),對(duì)WZ4002和CO-1686產(chǎn)生耐藥。但僅C797S突變就會(huì)引起患者對(duì)AZD9291耐藥。另外,一個(gè)EGFR-TKIs并不是只對(duì)某一種基因型的腫瘤細(xì)胞起效,第一代EGFR-TKIs吉非替尼對(duì)EGFR第一次激活突變(L858R和del E746_A750)的細(xì)胞敏感,同時(shí)對(duì)于有著突變del E746_A750/C797S和二代突變L844V的細(xì)胞也保持敏感性。阿法替尼對(duì)于EGFR野生型和激活突變的細(xì)胞均有很好的敏感性,同時(shí)對(duì)于Q791R(克隆2372,A>G)突變、二代突變L718Q和L844V以及del E746_A750/C797S突變細(xì)胞有敏感性。這為治療三代EGFR-TKIs耐藥提供思路,出現(xiàn)C797S突變,在T790M陰性的情況下,重新啟用吉非替尼和阿法替尼可以帶來很好的獲益。EGFR三代突變的位點(diǎn),相應(yīng)代表藥物及其作用靶點(diǎn)的總結(jié)見表2。

2.1 HER2擴(kuò)增

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)基因,即c-ErbB-2基因,和EGFR均屬于ErbB受體家族的一種,該家族包括EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。HER2為原癌基因,是一種酪氨酸激酶受體,研究表明HER2在調(diào)控腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的耐藥中起重要作用,HER2擴(kuò)增和EGFR T790M突變一般不同時(shí)出現(xiàn)。Planchard等在研究2個(gè)服用AZD9291后耐藥的病例中發(fā)現(xiàn),HER2為第三代EGFR-TKIs獲得性抵抗的潛在機(jī)制,并且擴(kuò)增出現(xiàn)在T790M突變完全消失的時(shí)候。他們推測(cè)是由于在AZD9291治療開始時(shí),藥物抑制了T790M陽(yáng)性細(xì)胞的增長(zhǎng),即在腫瘤細(xì)胞中存在對(duì)T790M陰性克隆的選擇,T790M陰性細(xì)胞可以增長(zhǎng),此時(shí),其耐藥性源于非依賴EGFR途徑,即HER2擴(kuò)增。所以,使用AZD9291發(fā)生耐藥時(shí),HER2擴(kuò)增可能成為了耐藥的主要原因,若將EGFR-TKIs和HER2抑制劑聯(lián)用可能帶來更好的臨床治療效果。

2.2 Bcl-2蛋白家族促凋亡介質(zhì)(BIM)

BIM缺失多態(tài)性是可以預(yù)測(cè)EGFR-TKIs治療效果的標(biāo)志物,BIM基因上大約2 900 bp的缺失多態(tài)性會(huì)下調(diào)BIM蛋白的促凋亡功能,導(dǎo)致了NSCLC細(xì)胞的耐藥。一項(xiàng)對(duì)871位NSCLC患者的meta分析結(jié)果表明,對(duì)于EGFR基因突變的NSCLC患者,存在BIM基因缺失多樣性的患者EGFR-TKIs治療效果不佳,疾病控制率和無進(jìn)展生存期等都減少,BIM基因缺失多樣性可能導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥。伏立諾他和二甲雙胍聯(lián)用可以上調(diào)BIM的表達(dá),進(jìn)而改善耐藥細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性,因此,以BIM為靶點(diǎn),上調(diào)BIM的表達(dá)可以成為改善細(xì)胞耐藥的新方法。

2.3HGF/c-MET通路

MET為一種原癌基因,也是跨膜絡(luò)氨酸激酶受體,激活后通過下游ERK、AKT、STATs通路影響細(xì)胞增殖和凋亡水平。近期研究表明,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs耐藥的原因中,有很多都與MET擴(kuò)增及其下游PI3K/AKT通路的過度激活有關(guān),如一些膜蛋白、核苷酸和激酶的表達(dá)異常,導(dǎo)致下游PI3K/AKT通路激活,進(jìn)而又通過激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腫瘤發(fā)展。MET擴(kuò)增與EGFR發(fā)生T790M突變?cè)趯?dǎo)致藥物耐藥中是相互獨(dú)立或者互補(bǔ)的關(guān)系。MET擴(kuò)增是通過加強(qiáng)ErbB3的磷酸化和下調(diào)PI3K/AKT通路來誘導(dǎo)一代EGFR-TKIs的耐藥。Shi等在聯(lián)用三代藥物AZD9291和PF02341066(MET抑制劑)對(duì)HCC827/ER和HCC827/AR進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)時(shí)得出結(jié)論,藥物的聯(lián)用下調(diào)了ErbB3/ERK通路,進(jìn)而抑制了BIM的磷酸化,使BIM穩(wěn)定從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生很好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果?？梢奙ET擴(kuò)增在導(dǎo)致藥物耐藥中起到重要作用。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)通過影響MET基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展和腫瘤耐藥中扮演著重要作用。Yang等研究發(fā)現(xiàn),在EGFR野生型的肺癌患者中,HGF可以通過MET或者下游PI3K通路,降低患者對(duì)吉非替尼的敏感性,但是在使用HGF抑制性單克隆抗體、MET抑制劑或者M(jìn)ET敲除的處理后,敏感性得以恢復(fù)。Jang等發(fā)現(xiàn),腺苷酸轉(zhuǎn)移酶2(ANT2),為真核細(xì)胞線粒體內(nèi)膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員之一,它的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)EG‐FR-TKIs耐藥。在對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H1975和HCC827/GR細(xì)胞的ANT2基因敲除之后,Hsp90在細(xì)胞中的表達(dá)受到抑制,PI3K/AKT通路活性下調(diào),從而克服了細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的耐藥,最終使細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。Deng等研究了PI3K/AKT通路在吉非替尼耐藥中的作用,結(jié)果表明,相對(duì)于PC9細(xì)胞,PC9/G(吉非替尼耐藥)細(xì)胞中AKT的磷酸化水平顯著升高,ERK的磷酸化水平卻相近;同時(shí),DNA水平分析表明,這2種細(xì)胞之間只有整合素β1的表達(dá)水平顯著不同,因而整合素β1引起的吉非替尼耐藥是由PI3K/AKT通路引起的。隨后,敲低整合素β1減少其表達(dá)或者使用PI3K的抑制劑LY294002,AKT的磷酸化都受到抑制,耐藥細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性、凋亡水平、G0/G1的比例都有所上升。HGF/c-MET通路及其下游ERK、PI3K/AKT、STATs通路在NSCLC細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的耐藥中產(chǎn)生重要影響,使用抑制劑干預(yù)通路上某一蛋白的表達(dá),或者對(duì)某一蛋白的基因進(jìn)行敲低,可以改善其耐藥。

2.4 胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1R)

IGF1R是人類細(xì)胞表面蛋白質(zhì),屬于絡(luò)氨酸激酶受體家族,其配體是胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)。Yi等發(fā)現(xiàn),HGF和IGF-1的分泌增加膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2)的表達(dá)和磷酸化,通過雙抑制HGF/c-MET和IGF-1/IGF-1R通路可顯著抑制ANXA2,從而顯著降低腫瘤上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和吉非替尼的耐藥。Chen等在對(duì)核苷酸miR-223在EGFR-TKIs耐藥中起到的作用的研究發(fā)現(xiàn),miR-223的表達(dá)上調(diào)可以導(dǎo)致IGF1R的mRNA及蛋白水平表達(dá)的下調(diào),進(jìn)而抑制下游PI3K/AKT/mTOR通路,最終可以改善腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的敏感性。Suda等使用EGFR野生型的H358細(xì)胞構(gòu)建厄洛替尼的耐藥株,他們發(fā)現(xiàn)H358/ER細(xì)胞沒有產(chǎn)生EGFR的二代突變,也沒有發(fā)現(xiàn)MET基因的擴(kuò)增,但是他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)IGF1R磷酸化水平升高了,因此他們推斷,IGF1R的活化是導(dǎo)致EGFR野生型肺癌細(xì)胞對(duì)厄洛替尼耐藥的機(jī)制之一。Guerard等在對(duì)IGF1R導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)吉非替尼耐藥的機(jī)制的深入研究中發(fā)現(xiàn)了一種生長(zhǎng)因子雙調(diào)蛋白,此調(diào)節(jié)蛋白可以使IGF1R從胞外向胞核轉(zhuǎn)移,而胞核內(nèi)IGF1R的累積,可以引起細(xì)胞周期的阻滯,因此阻礙細(xì)胞發(fā)生凋亡,產(chǎn)生對(duì)吉非替尼的耐藥。IGF1R的活化可以通過激活下游PI3K/AKT/mTOR通路或上調(diào)膜聯(lián)蛋白A2的表達(dá)等來下調(diào)細(xì)胞的凋亡水平并促使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。

RAS突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌的患者中,西方和亞洲人群分別有26%和11%的患者出現(xiàn)k-RAS基因上的突變并都有不良預(yù)后。Ohba等在一項(xiàng)回顧性分析中指出,在354例已手術(shù)切除的肺腺癌患者中,EGFR和RAS基因突變分別發(fā)生在41.1%和6.4%的患者中,雖然RAS基因突變的比例不高,但是RAS突變陽(yáng)性的患者比陰性患者的無進(jìn)展生存率和總體生存率都要低很多,其中5年內(nèi)無進(jìn)展生存率是50.8%比76.9%,總體生存率是70.0%比86.6%,表明RAS基因突變是一個(gè)預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Zhou等在對(duì)45名服用吉非替尼的非小細(xì)胞肺癌患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn),45名患者中有8名出現(xiàn)了k-RAS基因的突變,突變發(fā)生在k-RAS基因1號(hào)和2號(hào)外顯子的12位、13位密碼子上。發(fā)生突變的患者與未發(fā)生的患者的客觀緩解率有顯著性差異。所以k-RAS基因突變與否對(duì)吉非替尼的臨床獲益產(chǎn)生較大影響。Yamaoka等構(gòu)建了阿法替尼的耐藥株,他們發(fā)現(xiàn)有些耐藥細(xì)胞的野生型k-RAS基因發(fā)生過表達(dá)情況,這導(dǎo)致了EGFR和下游信號(hào)分子ERK1/2或AKT之間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生障礙。在撤藥2個(gè)月之后,k-RAS的表達(dá)恢復(fù)母本細(xì)胞水平,腫瘤細(xì)胞也恢復(fù)了對(duì)阿法替尼的敏感性。k-RAS基因的突變情況可以作為細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的敏感性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2.6 PTEN缺失

磷酸酶和張力蛋白類似物(PTEN)是一種抑癌基因,抑制其表達(dá)會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤的增長(zhǎng)。Sos等在EGFR依賴性的肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),PTEN缺失可以部分使EGFR的突變與下游信號(hào)傳導(dǎo)解偶聯(lián)并激活EGFR,導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)厄洛替尼耐藥。PTEN通過去磷酸化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)來抵消AKT活化,因此PTEN缺失也可以使AKT活化,導(dǎo)致細(xì)胞耐藥。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是一種核受體,其被激活后可上調(diào)PTEN表達(dá)進(jìn)而抑制PI3K下游的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。所以,PTEN的缺失會(huì)導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥,上調(diào)其表達(dá)為改善EGFR-TKIs的耐藥提供了新的思路。

2.7 EMT

EMT是指具有極性的上皮細(xì)胞喪失極性,轉(zhuǎn)化成具有遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞的過程。腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)EMT表型后進(jìn)入了癌癥干細(xì)胞狀態(tài),此時(shí),常規(guī)治療通常不能根治。Li等發(fā)現(xiàn),與吉非替尼敏感的親代細(xì)胞相比,具有EMT表型的吉非替尼耐藥細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的遷移和侵襲能力。逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥細(xì)胞的EMT表型,可以部分恢復(fù)對(duì)吉非替尼的敏感性。TWIST1是EMT轉(zhuǎn)錄因子,基因沉默或TWIST1抑制劑可以抑制EGFR突變的NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)。TWIST1的過表達(dá)導(dǎo)致NSCLC患者對(duì)厄洛替尼和AZD9291的耐藥。BIM是促凋亡BH3基因,TWIST1通過直接結(jié)合其內(nèi)含子區(qū)和啟動(dòng)子而抑制BIM的轉(zhuǎn)錄。所以,EMT的出現(xiàn)可以導(dǎo)致患者對(duì)EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥,此時(shí)EMT轉(zhuǎn)錄因子TWIST1的過表達(dá)抑制耐藥細(xì)胞凋亡基因的表達(dá),對(duì)藥物產(chǎn)生抵抗。

2.8 p53上調(diào)的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑(PUMA)

PUMA是Bcl-2家族中唯BH3域蛋白,在p53引起的凋亡中是必需的。PUMA與EGFR-TKIs對(duì)腫瘤的敏感性有關(guān),PUMA的活性增強(qiáng)可以增加吉非替尼引起的腫瘤細(xì)胞凋亡;相反,使用shRNA抑制PUMA的表達(dá),可以削弱吉非替尼的作用。Han等通過比較H1650吉非替尼耐藥和非耐藥細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和基因組的改變,發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞中的促凋亡基因PUMA的表達(dá)下調(diào)了。PUMA的丟失或突變會(huì)導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的耐藥,增強(qiáng)其表達(dá)可以增加腫瘤細(xì)胞凋亡水平,進(jìn)而提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

2.9 旁路途徑

一些細(xì)胞因子活化或激酶激活的旁路途徑,如白細(xì)胞介素-6的活化(IL-6)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的高表達(dá)(VEGF)等,可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥。腫瘤細(xì)胞中IL-6的高表達(dá)預(yù)示著EGFR突變的NSCLC患者對(duì)吉非替尼的獲益減小。一項(xiàng)對(duì)52名接受過吉非替尼治療的EGFR突變的NSCLC患者的回顧性分析表明,IL-6高表達(dá)的患者無進(jìn)展生存期更短。對(duì)于鉑類化療方式治療的患者,IL-6的表達(dá)與否對(duì)患者無進(jìn)展生存期沒有影響,說明IL-6主要影響用EGFR-TKIs治療患者的效果。聯(lián)用EGFR-TKIs和抗IL-6的抗體,可以增加EGFR突變的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs的敏感性。由于VEGF與EGFR有很多相互聯(lián)系,因此高度選擇性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2(VEGFR2)抑制劑阿帕替尼可以顯著地強(qiáng)化吉非替尼對(duì)T790M陽(yáng)性突變細(xì)胞的抗腫瘤效果。人參皂苷Rg3可以下調(diào)VEGF和VEGFR的表達(dá),同樣可以改善患者對(duì)EGFR-TKIs的耐藥,延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期。IL-6和VEGF,因其與EGFR可以直接相互影響,所以它們的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致EGFR突變的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs的耐藥。

2.10 程序化死亡配體(PD-L1)

PD-L1與腫瘤免疫逃逸和預(yù)后不良有關(guān),它是否影響EGFR突變型NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs的耐藥還存在爭(zhēng)議,目前還沒有一致的結(jié)論。Tung等預(yù)測(cè),不管NSCLC患者EGFR基因突變與否,PD-L1的高表達(dá)可以使細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥。通過對(duì)PD-L1進(jìn)行基因改造,發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和YES關(guān)聯(lián)蛋白1(YAP1)表達(dá)的變化與PD-L1的表達(dá)變化存在相關(guān)性。PD-L1沉默可以使HIF-1α和YAP1的表達(dá)下調(diào)。其中,PD-L1調(diào)節(jié)的YAP1表達(dá)量的變化可以改變吉非替尼殺傷腫瘤細(xì)胞的IC50值,而且在耐藥患者中,通常PD-L1和YAP1的mRNA表達(dá)同時(shí)升高,所以推測(cè)被PD-L1調(diào)控的YAP1表達(dá)上調(diào)可能導(dǎo)致EGFR-TKIs的耐藥。Kunimasa等在分析臨床樣本時(shí)發(fā)現(xiàn),若患者腫瘤細(xì)胞中PD-L1高表達(dá),臨床疾病進(jìn)程較快。對(duì)于PD-L1高表達(dá),沒有T790M突變的EGFR突變型NSCLC患者,PD-1抑制治療有更好的效果。Su等在對(duì)101位受試者的研究中發(fā)現(xiàn),PD-L1的高表達(dá)會(huì)顯著降低患者的客觀緩解率和無進(jìn)展生存期,PD-L1的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的耐藥。另外,PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)主要出現(xiàn)在對(duì)EGFR-TKIs先天耐藥的患者中,而不是獲得性耐藥的患者,對(duì)于沒有發(fā)生獲得性耐藥突變的耐藥患者,他們的研究提供了PD-1阻斷以治療耐藥的新思路。Kobayashi等[49]對(duì)211例NSCLC患者樣本的回顧性分析中得出結(jié)論,PD-L1陽(yáng)性患者的總體生存率比PD-L1陰性患者低,但是對(duì)于攜帶EGFR突變的NSCLC患者,PD-L1陽(yáng)性與否對(duì)EGFR-TKIs的效果沒有影響。Suda等研究了靶向PD-1或PD-L1的治療對(duì)于EGFR突變NSCLC患者效果不好的原因,結(jié)果發(fā)現(xiàn),EGFR-TKIs獲得性耐藥細(xì)胞的EGFR磷酸化水平升高,進(jìn)而上調(diào)PD-L1的表達(dá),但是非耐藥突變的細(xì)胞沒有出現(xiàn)PD-L1高表達(dá)的情況。所以,PD-1或PD-L1的表達(dá)情況可能只對(duì)于發(fā)生耐藥突變的NSCLC患者有治療上的指導(dǎo)意義。有關(guān)PD-L1在EGFR-TKIs耐藥中的作用需要針對(duì)具體情況進(jìn)行分析。