今年ASCO康寧杰瑞報道了其PD-L1/CTLA-4雙特異性單抗KN046在晚期實體瘤的first-in-human數(shù)據(jù)（摘要號2554）。數(shù)據(jù)主要來自KN046之前在澳洲開展的I期研究。
KN046這個名字乍一看還以為是pembrolizumab哪個Keynote系列研究的縮寫。根據(jù)之前的報道，公司首先篩選出新一代 CTLA-4 抗體，提升了其安全性，與現(xiàn)有 CTLA-4 抗體 ipilimumab相比，毒副作用有較大降低。再將其與 PD-L1 抗體融合組成雙特異性單抗KN046。
通過蛋白質(zhì)工程改造，KN046 通過其 PD-L1 抗體部分靶向和富集于 PD-L1 高表達的腫瘤微環(huán)境，從而進一步減少了對人體外周系統(tǒng)可能的毒副作用。未來目標是不僅優(yōu)于 PD-(L)1 或 CTLA-4 抗體單藥，還要優(yōu)于這兩種抗體藥物的聯(lián)合。
同其他I期研究相同，本研究的目的也是找到最大耐受劑量（MTD）或生物學(xué)有效劑量（BED），為KN046單藥在晚期實體瘤的II期研究推薦劑量（RP2D）。
具體采用傳統(tǒng)的“3+3”劑量爬坡設(shè)計，在安全性耐受性得到確認后擴展隊列。NCT03529526
研究入組不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性經(jīng)標準治療后失敗或不耐受的實體瘤患者，既往接受過PD-1或PD-L1抑制劑的患者也可以入組。
（ASCO官網(wǎng)下載的poster清晰度有限）
截止到2019年4月30日，共入組了23例患者，分別是0.3 mg/kg 1例，1 mg/kg 3例，3 mg/kg 13例，5 mg/kg 6例。給藥頻率均為每兩周一次。
患者特征
絕大多數(shù)為既往接受≤2線化療，即并不是入組很后線的患者；
既往沒有說明有多少患者接受過PD-1/PD-L1抑制劑，遺憾；
9.5周的中位治療時間還是比較長。
一例DLT發(fā)生在5 mg/kg組，為3級免疫相關(guān)性肝炎不伴有總膽紅素升高，在2周后恢復(fù)；
最常見（≥13%）的治療中出現(xiàn)的AEs（TEAE）是乏力（5，21.7%），惡心（4， 17.4%），口干（3，13.0%）和高血壓（3，13.0%）。
免疫相關(guān)TEAEs發(fā)生在8例患者(肝功能異常、甲亢、自身免疫性結(jié)腸炎、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、腹痛、惡心、皮疹、銀屑病和轉(zhuǎn)氨酶升高)。
安全性總體來說不錯
截至數(shù)據(jù)隨訪，共有11例患者可進行療效評價。
1例3 mg/kg組的非小細胞肺癌患者接受KN046作為一線治療后達到了確認的完全緩解！
1例5 mg/kg組的胰腺癌患者達到了長期的疾病穩(wěn)定（25周），后在第6個治療周期達到了部分緩解。
2例1 mg/kg組中（1例為三陰性乳腺癌，1例為nivolumab治療失敗的腎癌）患者取得了長期疾病穩(wěn)定（14周和30周）。
1例5 mg/kg組中直腸癌患者取得了長期的疾病穩(wěn)定。（16周）
KN046單藥在研究中取得了不錯的安全性結(jié)果，初步療效令人振奮。
PK的結(jié)果也支持兩周一次給藥的頻率。
目前在擴展隊列中應(yīng)用3 mg/kg Q2W的劑量，對于未來的2期研究推薦3mg/kg和5mg/kg，做進一步探索。
從披露的數(shù)據(jù)看，這項研究主要入組了兩類患者人群，一類是PD-1聯(lián)合CTLA-4雙阻滯已經(jīng)被證明有效的腫瘤，例如腎癌、非小細胞肺癌；另一類就是免疫治療目前還沒有確切證據(jù)的腫瘤，例如直腸癌等。對于一個機理很有前景但是在IO整體研發(fā)進度略落后的新藥，這樣的研發(fā)思維值得學(xué)習(xí)。
