本年度的第二十一屆世界肺癌大會（WCLC）于2021年1月28日至30日期間以線上的方式成功舉行。這是一次全球性的大型專業(yè)會議，由國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）主辦，來自全球各地的專業(yè)研究者攜最新研究成果參與其中。 基因藥物匯為大家整理了在本屆WCLC上公開的多項重磅研究及與中國患者切身相關的研究成果，希望能為患者們抗癌提供助力。 在本年度的世界肺癌大會（WCLC）上，一項來自中國中心的，公開了最新數(shù)據(jù)的Ⅱ期臨床試驗吸引了我們的注意。 這是一項使用一款免疫檢查點抑制劑藥物KN046單藥治療非小細胞肺癌的單臂試驗，患者均為EGFR/ALK陰性且接受一線化療疾病進展的患者。根據(jù)臨床試驗的結果，接受治療的患者疾病控制率較高。 但這一試驗最富吸引力的不僅在于其結果，更在于KN046這款藥物——這是一款被譽為“第二代PD-1抑制劑”的“雙抗”藥物。 KN046：疾病控制率82.1%，無進展生存7.3個月！ 此項研究中共納入63例患者，分為A（30例）、B（33例）兩個試驗組，兩組患者的基線水平差別不大，A組患者用藥劑量稍低（3 mg/kg vs 5 mg/kg）。 截至2020年7月27日的結果顯示，A組患者的整體緩解率為10.7%，疾病控制率82.1%；B組患者的整體緩解率為15.6%，疾病控制率62.5%。 患者的中位無進展生存期為3.7個月；3、6、9個月的無進展生存率分別為64.1%、36.6%、34.2%，總生存率分別為91.4％、86.9%和81.0%。 在鱗狀細胞肺癌患者亞組中，中位無進展生存期為7.3個月，3、6、9個月無進展生存率分別為80.0%、55.9%、46.6%，總生存率分別為100.0%、88.2%和88.2%。 與前期公開的KN046治療曾接受過免疫治療且疾病持續(xù)進展的患者相比，這部分曾接受過化療的患者從KN046治療中獲益更多，取得的生存期更高。 從“驚艷”到不滿足，免疫治療亟待“第二代”解決方案 2020年可以稱得上是癌癥免疫治療的一個全新紀元。與往年相比，免疫治療當中多出了許多“免疫+免疫”的雙免疫聯(lián)合治療方案的身影，越來越多的雙免疫治療方案走入臨床。我們正逐漸從免疫治療初問世時的“驚喜”中逐漸冷靜下來，開始思考免疫治療的不足，并嘗試著以“雙免疫聯(lián)合”的方案，真正將免疫治療的潛力發(fā)揮到“極致”。 將兩種針對不同免疫靶標的免疫治療藥物聯(lián)合使用，的確能夠很大程度上將原本就已經(jīng)非常出色的免疫治療效果再次提升一個臺階。但雙藥聯(lián)合的方案，由于“力量”過于強大，同樣也會帶來更加嚴重的不良反應，甚至成為部分患者無法長期接受治療的掣肘。 在這樣的前提之下，另一類特殊的免疫治療藥物逐漸走入臨床試驗。這些藥物基于原有的免疫治療藥物而生，但具備了同時靶向兩種或更多種靶標的能力，因此被稱為雙特異性抗體，即“雙抗”?！半p抗”在提升療效的同時，避免了兩藥聯(lián)用帶來的不良反應。 從2014年首款CD19/CD3雙特異性抗體藥物獲批用于治療B淋巴細胞白血病，以及2018年全球首款用于治療實體瘤的重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體藥物的臨床試驗正式開展以來，世界范圍內(nèi)已經(jīng)有多款雙抗藥物亮相，在包括實體瘤和血液腫瘤等各類癌癥的治療中均取得了十分出色的成就。 能夠顯著提升免疫治療療效、減輕副作用的“第二代”解決方案，正徐徐呈現(xiàn)在我們的面前。 雙靶點免疫藥物，再掀免疫治療熱潮！ 與靶向藥物相似，免疫檢查點抑制劑也是一種通過抑制細胞表面某些特定信號通路的作用，最終達到殺滅癌細胞目的的藥物。 但與靶向藥物不同的是，免疫藥物所抑制的靶標，也就是“免疫檢查點”，是一類與機體免疫功能相關的調(diào)節(jié)位點，其中絕大部分位于免疫細胞、尤其是T細胞表面。 T細胞表面免疫檢查點 我們熟知的PD-1/PD-L1這對免疫檢查點當中，PD-1就位于T細胞的表面。PD-1抑制劑能夠與PD-1這個免疫檢查點結合，從而阻斷T細胞表面的PD-1和癌細胞表面的PD-L1的結合，避免T細胞錯誤地將癌細胞識別為健康細胞。 臨床前研究以及一些雙免疫聯(lián)合用藥的臨床研究已經(jīng)證實，一些免疫途徑之間存在互補的相互作用，同時抑制可以提升免疫治療的效果。 而新興的雙靶點免疫藥物，也就是所謂的“雙抗”，則能夠憑借一款藥物，達到同時抑制兩個靶點的效果。越來越多的研究已經(jīng)證實，這些“第二代”的免疫治療藥物，不僅能使免疫治療的療效達到“1+1”的效果，還能夠盡可能地減少不良反應的發(fā)生。 “孤兒藥”、“快速通道”，“雙抗”的潛力備受矚目！ 在療效與不良事件兩個方面顯著的進步，使雙特異性抗體受到了醫(yī)學界的重點關注?！肮聝核帯?、“快速通道”，各類頭銜與優(yōu)待紛至沓來，幫助這支“新戰(zhàn)隊”快速進入抗癌的“戰(zhàn)場”。 KN046：已獲孤兒藥資格，覆蓋10余個癌種！ KN046是一款由我國企業(yè)自主研發(fā)的雙特異性抗體藥物，對于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。 即使是在雙免疫聯(lián)合方案中，PD-1/PD-L1抑制劑+CTLA-4抑制劑的組合也是一個大熱門，KN046的誕生自然收到了廣泛的關注。 2020年9月，KN046獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療胸腺上皮腫瘤，成為了首個獲得官方認可用于實體瘤的雙靶點免疫治療藥物。目前，在澳大利亞與中國兩個中心，KN046的臨床試驗已經(jīng)覆蓋了非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、食管鱗癌、肝癌、胰腺癌等10余個癌種、近20項不同階段的臨床試驗，結果均比較理想。 根據(jù)中國中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001試驗研究結果，在29例曾接受過免疫檢查點抑制劑治療失敗的患者中共25例患者疾病可評估，KN046治療的整體緩解率為12.0%，疾病控制率52.0%。 所有患者中位無進展生存期2.69個月；3個月無進展生存率41.0%，6個月無進展生存率21.9%；6個月生存率88%，9個月生存率58.7%。 AK104：已獲快速通道資格 而KN046并非唯一一款我國自主研發(fā)的“雙抗”，另一款由我國企業(yè)自主研發(fā)、抑制PD-1與CTLA-4的雙特異性抗體藥物AK104同樣已經(jīng)展現(xiàn)出了非凡的潛力，并且已經(jīng)獲得了FDA授予的快速通道資格。 在不久前剛結束的2020中國腫瘤免疫治療會議上，研究者公開了AK104治療經(jīng)治的復發(fā)或轉移性宮頸鱗癌患者，整體緩解率達到47.6%，顯著超過了既往試驗中，Balstilimab+Zalifrelimab的整體緩解率20.6%，O+Y組合（納武單抗+伊匹木單抗）的整體緩解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制劑Balstilimab單藥的11.9%，和派姆單抗單藥的14.3%（PD-L1陽性患者）。 在不良事件方面，AK104治療患者的3級或以上不良事件發(fā)生率為12.9%，與其它PD-1抑制劑單藥治療相當，顯著低于O+Y治療的28.9%~37.0%。 目前，這款藥物的中國中心臨床試驗正在招募國內(nèi)患者。 M7824：具有廣譜抗癌潛力，多中心臨床試驗進行中 國際范圍內(nèi)，針對雙特異性抗體藥物的研究同樣豐富。Bintrafusp alfa（代號M7824）是一款由默克公司研發(fā)的雙功能抗體蛋白，能夠同時拮抗TGFβ與PD-L1兩個靶點。 臨床前研究已經(jīng)證實，PD-L1和TGFβ途徑之間存在一定的互補的相互作用。這意味著，與PD-L1和CTLA-4等組合相似，PD-L1和TGFβ這對組合也有潛力成為一對全新的免疫治療“搭檔”。 目前，M7824治療最大樣本的研究來自非小細胞肺癌領域。Ⅰ期NCT02517398試驗中納入了80例晚期經(jīng)治的非小細胞肺癌患者，治療結果顯示，所有亞組患者的整體緩解率為21.3%。 其中，500 mg劑量組患者的整體緩解率為17.5%，1200 mg劑量組的患者整體緩解率為25.0%；而在1200 mg劑量組中，PD-L1表達陽性的患者整體緩解率為36.0%；在PD-L1表達水平≥80%的患者亞組中，患者的整體緩解率更是達到了85.7%！ 此外，M7824還展現(xiàn)出了出色的廣譜抗癌潛力，在包括腺樣囊性癌、肛門癌、支氣管肺鱗癌、子宮頸癌、脊索瘤、結直腸癌、胰腺癌及小腸癌等多個實體瘤的治療當中同樣展現(xiàn)出了良好的潛力。 其中的這一例宮頸癌患者，更是達到了完全緩解！ 有趣的是，完全緩解的子宮頸癌和部分緩解的肛門癌均為HPV陽性的患者，而部分緩解的胰腺癌患者普遍存在錯配修復缺陷（HRD）。 目前為止，M7824還是一款“初出茅廬”的新藥，正在進行各類臨床試驗，逐漸擴展適應癥。包括美國、英國、加拿大、澳大利亞、歐洲、韓國、日本等多個國家與地區(qū)都已經(jīng)開展了M7824的臨床試驗項目，驗證在各類癌癥以及患者人群當中M7824的治療效果。近期，中國中心的臨床試驗也已經(jīng)開啟，正在招募患者。 關于上述幾款藥物及臨床試驗，大家可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部（400-666-7998）了解詳情，或進行申請。 小匯有話說 在《2021，癌癥精準治療時代的雙免疫療法，“強強聯(lián)手”走上巔峰！》這篇文章中，小匯為大家盤點了在2020年取得了全新進展、并有望在2021年進一步取得突破的雙免疫聯(lián)合治療方案。 這些治療方案中的“成員”有PD-1抑制劑、也有PD-L1抑制劑，有已經(jīng)“戰(zhàn)功赫赫”、適應癥眾多的“老將”，也有初出茅廬的“新兵”。不論是哪一種藥物，都在用數(shù)據(jù)證實著一點——雙免疫聯(lián)合治療的方案正在成為免疫治療發(fā)展的必經(jīng)之路。 而雙靶點的“雙抗”，就是在這條必經(jīng)之路上以一“藥”之力走起了“兩藥”的路，而且把這條路越走越寬。 如果說當首款實體瘤的“雙抗”問世的時候，我們還在冷靜地保持觀望、等待臨床試驗結果，那么在越來越多、療效越來越穩(wěn)定的“雙抗”走上臨床的現(xiàn)在，我們已經(jīng)看到了真正觸手可及的希望。 我們期待著，2021年將成為免疫治療的下一個突破之年。
