2019V2版NCCN指南解讀

青島市即墨人民醫(yī)院腫瘤二科

摘要：結腸癌術后輔助化療如何管理？現(xiàn)主要依據(jù)NCCN結腸癌指南（2019V2版），并依據(jù)CSCO結直腸癌指南（2019版）及個人經(jīng)驗做一下總結。

結腸癌術后輔助化療如何管理？根據(jù)NCCN指南，結腸癌輔助化療，需要考量下列因素：臨床分期(TNM分期)，高危因素，分子分型，患者年齡，患者身體狀況，合并基礎疾病等。

先將患者進行分組，為便于管理可將患者分為10大組（個人經(jīng)驗）：

◇1.Tis，N0，M0（0期）

◇2.T1, N0, M0（I期）

◇3.T2, N0, M0（I期）

◇4.T3, N0, M0，且MSI-H 或 dMMR（低危II期）

◇5.T3, N0, M0，且MSS 或pMMR且無高危因素（普危II期）

◇6.T3, N0, M0，有高危因素（高危II期）

◇7.T4，N0, M0，且MSI-H 或 dMMR（預后好的高危II期）

◇8. T4，N0, M0，MSS 或 pMMR（高危II期）

◇9. T1-3, N1（低危III期）

◇10. T4, N1-2; 任何T , N2（高危III期）

II期患者，有自己獨立的高危因素，例如T4,脈管浸潤，神經(jīng)浸潤，送檢淋巴結不足12枚，切緣安全距離不夠，切緣情況不明，切緣陽性。（便于記憶，“三不”不足，不夠，不明）

當然，這些高危因素I期患者，III期患者也可能存在，但這些高危因素不影響或不改變I期，III期患者的治療，故I期，III期患者制定治療方案時不需考量這些因素。

III期患者有自己特有的高危因素，III期的危險分層是按照TN的早晚分的。低危III期就是病情偏早的患者，即T1-3N1的患者；高危III期即病情偏晚的患者，即T4N1-2及任何TN2患者。

指南很寬泛，取舍在醫(yī)生。

0期、I期結腸癌患者輔助化療管理相對簡單，因為不需要輔助化療，單純觀察即可。

最復雜的是II期結腸癌輔助治療。II期結腸癌輔助治療如何管理？原則如下：

●在II期結腸癌患者的輔助治療中，尚未證明在5-FU/亞葉酸鈣中增加奧沙利鉑有生存獲益。FOLFOX對于存在多個高危因素的II期患者是合理的選擇，但不適用于低風險和一般風險的Ⅱ期結腸癌患者。

●對于70歲或70歲以上的II期結腸癌患者，尚未證明在5-FU/亞葉酸鈣中增加奧沙利鉑有生存獲益。

NCCN指南對高危II期推薦的選擇有卡培他濱單藥化療，有FOLFOX,CAPEOX的兩藥化療，還有第3個選擇，即觀察。從觀察到兩藥化療，選擇的跨度很大，的確寬泛，給醫(yī)生較多的選擇，看起來是好事，但這也給醫(yī)生出了難題，需要醫(yī)生根據(jù)自己的判斷來選擇合適的方案。

II期患者，NCCN指南算法中分為3組，CSCO指南則明確分為3組，第1組，T3N0M0,且MSI-H或dMMR患者，為低危II期，這是II期患者中預后最好的，這組患者不能從氟尿嘧啶單藥化療中獲益，并且可能受損。不需要輔助化療。

第2組，為T3N0M0,且MSS或pMMR,且無高危因素患者，為普危II期，這組患者預后中等，治療選擇有2個，①觀察，或②卡培他濱或5-FU/亞葉酸鈣單藥化療。

第3組，為T3N0M0且pMMR伴有高危因素和T4N0M0且MSS或pMMR的患者，為高危II期，預后較差，治療選擇有3個，①. 卡培他濱或5-FU/亞葉酸鈣單藥化療；②.FOLFOX,或CAPEOX的兩藥化療；③.觀察。

另外，高危II期中有1個例外，即T4，N0, M0，且MSI-H 或 dMMR患者（預后好的高危II期），NCCN指南對這組患者推薦觀察，不推薦輔助化療。（本人經(jīng)驗為便于管理，將上述3組+1個例外稱為“3+1”模式）

III期結腸癌輔助治療如何管理？

III期結腸癌輔助治療原則如下：

●對于III期結腸癌患者，F(xiàn)OLFOX優(yōu)于5-FU/亞葉酸鈣。對于III期結腸癌患者，卡培他濱/奧沙利鉑優(yōu)于微量泵泵入5-FU/亞葉酸鈣。

●對于III期結腸癌患者，卡培他濱似乎等效于微量泵泵入5-FU/亞葉酸鈣。

●對于70歲或70歲以上的III期結腸癌患者，尚未證明在5-FU/亞葉酸鈣中增加奧沙利鉑有生存獲益。

●對于T1-3, N1（低危III期）患者，CAPEOX方案輔助化療3個月無病生存期非劣效于輔助化療6個月；FOLFOX方案輔助化療3個月對比輔助化療6個月的非劣效尚未證實。對于T4, N1-2或任何T,N2（高危III期）患者， FOLFOX方案輔助化療3個月無病生存期劣效于輔助化療6個月；CAPEOX方案輔助化療3個月對比輔助化療6個月的非劣效尚未證實。3+級神經(jīng)毒性的發(fā)生率對比，接受3個月輔助化療的患者低于接受6個月輔助化療的患者（FOLFOX：3% vs. 16%；CapeOx ：3% vs. 9%）。

NCCN指南對低危和高危III期患者推薦的方案是一樣的，區(qū)別在于化療的時限不同。低危和高危的患者都推薦應用下列3組方案，①.CAPEOX，或②.FOLFOX，或③.卡培他濱或5-FU。

CAPEOX和FOLFOX方案均為首選。

低危III期（T1-3, N1），若應用CAPEOX方案，則化療時限為3個月；若應用FOLFOX方案，則推薦3-6個月，6個月是1類推薦，3個月是2A類推薦；若應用卡培他濱或5-FU方案，則推薦化療6個月。

高危III期（T4, N1-2; 任何T,N2），若應用CAPEOX方案，則化療時限為3-6個月，6個月是1類推薦，3個月是2A類推薦；若應用FOLFOX方案，則6個月；若應用卡培他濱或5-FU方案，則推薦化療6個月。

表1，結腸癌輔助化療

常用的結腸癌術后輔助化療方案

氟尿嘧啶為基礎的單藥方案：

卡培他濱

卡培他濱每次 1250mg/m 2 ，每日 2次，口服，第 1~14 天

每 3 周重復，共 24 周

簡化的雙周 5-FU 輸注 /LV 方案（sLV5FU2）

LV 400mg/m 2 靜脈滴注 2h，第 1 天

隨后 5-FU 400mg/m 2 靜脈推注，然后 1200mg/（m 2 ·d）×2d，持續(xù)靜脈輸注（總量 2400mg/m 2 ，

輸注 46~48h）

每 2 周重復，共 24 周

聯(lián)合化療方案：

CapeOx（又稱 XELOX）

奧沙利鉑 130mg/m 2 ，靜脈輸注 2h，第 1 天

卡培他濱每次 1000mg/m 2 ，每日 2次，第 1~14 天

每 3 周重復，共 24 周

mFOLFOX6

奧沙利鉑 85mg/m 2 靜脈輸注 2h，第 1 天

LV 400mg/m 2 靜脈輸注 2h，第 1 天

5-FU 400mg/m 2 靜脈推注，第 1 天，

然后 1200mg/（m 2 ·d）×2d，持續(xù)靜脈輸注

（總量 2400mg/m 2 ，輸注46~48h）

每 2 周重復，共 24 周

下面對結腸癌輔助化療常見問題做一下解答

◇1問：NCCN指南是否對I期結腸癌患者推薦輔助化療？

答：否。I期結腸癌患者不需要任何輔助治療。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P62，MS-13

◇2問：NCCN指南是否對T3, N0, M0且MSI-H或 dMMR的低危II期結腸癌患者推薦輔助化療？

答：否。T3, N0, M0且MSI-H 或dMMR的低危II期結腸癌患者不需要任何輔助治療，觀察即可。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P62，MS-13

◇3問：那些患者屬于低危II期結腸癌患者？

答：NCCN指南沒有對低危II期結腸癌做出明確定義，但是對高危II期結腸癌做出了明確定義，故推斷低危II期結腸癌就是沒有下列不良預后特征的II期結腸癌，不良預后特征包括：T4腫瘤（IIB/IIC期）；低分化組織學（不包括那些是MSI-H的腫瘤）；淋巴血管侵犯；PNI（神經(jīng)周圍浸潤）；腸梗阻；局部穿孔或切緣較窄，切緣不確定或切緣陽性；或送檢的淋巴結不足（<12枚）。

CSCO指南對II期患者提出高危因素、低危因素和普危因素的概念，高危因素包括：T 4 、組織學分化差（3/4級，不包括MSI-H者）、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、術前腸梗阻或腫瘤部位穿孔、切緣陽性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結不足12枚。

低危因素指 MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性）或 dMMR（錯配修復功能缺失）。

普危因素指既沒有高危因素也沒有低危因素者。

◇4問：那些患者屬于高危II期結腸癌患者？

答：高危II期結腸癌定義為具有下列不良預后特征的II期結腸癌，不良預后特征包括：T4腫瘤（IIB/IIC期）；低分化組織學（不包括那些是MSI-H的腫瘤）；淋巴血管侵犯；PNI（神經(jīng)周圍浸潤）；術前腸梗阻或腫瘤部位穿孔，切緣陽性或情況不明、切緣安全距離不足；或送檢的淋巴結不足（<12枚）。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P62，MS-13

◇5問：組織學低分化對于MSI-H的II期結腸癌是高危因素嗎？

答：不是。對于MSI-H的II期結腸癌組織學低分化不是高危因素。應該注意的是，對于MSI-H的II期腫瘤患者，低分化組織學不被視為高風險特征。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16

◇6問：NCCN指南是否推薦對低危、普危II期患者應用FOLFOX方案？

答: 否。NCCN指南專家組基于MOSAIC研究的結果及奧沙利鉑為基礎的化療的長期后遺癥，不認為FOLFOX（輸注5-FU，LV，奧沙利鉑）是無高危特征II期患者輔助治療的適當選擇。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P62，MS-13

◇7問：NCCN指南是否推薦對低危、普危II期患者應用含奧沙利鉑的方案？

答: 否。

◇8問：NCCN指南是否推薦對高危II期結腸癌患者應用含奧沙利鉑的方案？

答：是，NCCN指南推薦高危II期結腸癌患者可以應用含奧沙利鉑的方案，如FOLFOX, 或 CAPEOX。實際上，NCCN指南對高危II期患者推薦的治療選擇包括3類，1.單藥化療，推薦應用5-FU/LV,卡培他濱；2.兩藥方案，推薦應用FOLFOX, 或CAPEOX；3.單純觀察也是一種選擇。

◇9問：II期結腸癌患者輔助化療獲益有多大？

答：II期結腸癌患者輔助化療，對生存率的提高不超過5%。一般風險Ⅱ期結腸癌患者預后良好，因此輔助治療的可能獲益很小。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P43，COL-F；P64，MS-15

◇10問：NCCN指南對III期結腸癌患者輔助化療推薦的首選方案是什么？

答：NCCN指南對III期結腸癌患者輔助化療首選推薦含奧沙利鉑的方案，包括3 個月的CAPEOX 或 3 – 6個月的

FOLFOX(6個月為1類推薦)，CAPEOX和FOLFOX并列為首選。不含奧沙利鉑的方案僅限于患者不適合應用奧沙利鉑的情況下。

◇11問：NCCN指南對低危和高危III期結腸癌患者輔助化療的推薦有什么區(qū)別？

答：NCCN指南對低危和高危III期結腸癌患者輔助化療推薦的化療方案是一樣的，區(qū)別在于化療時限的不同。低危III期，若應用CAPEOX，3個月即可。高危III期，若應用CAPEOX，推薦3-6個月，但1類推薦化療6個月。

低危III期，若應用FOLFOX，推薦3-6個月，但1類推薦化療6個月。高危III期，若應用FOLFOX，只有一個選擇即 1類推薦化療6個月。

◇12問：NCCN指南采信的II期結腸癌患者輔助化療為陰性結果的研究有哪些？

答：2015年對25項高質量研究的薈萃分析結果顯示，未接受輔助治療的II期結腸癌患者的5年DFS為81.4%（95%CI，75.4-87.4），而接受輔助治療的II期結腸癌患者的5年DFS為79.3%（95%CI，75.6-83.1）。另一方面，對于III期結腸癌患者，接受輔助化療5年的DFS為63.6%（95%CI，59.3-67.9）,未接受輔助化療的患者，5年的DFS為49.0%（95%CI，23.2-74.8）。這些結果表明，輔助治療對淋巴結陽性高?；颊叩囊嫣幐?。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P63，MS-14

◇13 問：NCCN指南采信的II期結腸癌患者輔助化療為陽性結果的研究有哪些？

答：QUASAR研究表明，與未接受輔助治療的患者相比，接受5-FU/LV治療的II期患者有雖然小但有統(tǒng)計學意義的生存獲益（2年復發(fā)率為0.71；95%可信區(qū)間為0.54-0.92；P=0.01）。然而，在這項研究中，大約64%的患者的淋巴結樣本少于12個，因此可能實際上是具有高風險疾病的患者，他們更可能受益于輔助治療。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P63，MS-14

◇14問：NCCN指南采信的不支持奧沙利鉑應用于II期結腸癌患者輔助化療的研究有哪些？

答：

●1.MOSAIC試驗最近的探索性分析結果顯示，隨訪6年，對II期患者FOLFOX相對于5-FU/LV沒有顯著的DFS獲益（HR，0.84；95%CI，0.62–1.14；P=0.258）。隨訪更長時間后，II期亞組中10年OS無差異（79.5%對78.4%；HR，1.00；P=0.98）。此外，接受FOLFOX治療的高危II期患者與接受5-FU/LV輸注的患者相比，DFS沒有改善（HR，0.72；95%CI，0.50–1.02；P=0.063）。此外，總體而言，在II期患者或具有高風險特征的II期患者中沒有發(fā)現(xiàn)OS獲益。

●2. C-07研究。

◇15問：NCCN指南推薦對II期結腸癌患者做輔助化療更多是基于臨床研究還是傳統(tǒng)觀念？

答：總的來說，NCCN專家組支持2004年ASCO專家組的結論，認為將III期疾病輔助治療相對獲益作為II期疾病進行輔助化療的間接證據(jù)是合理的，特別是對高風險特征的患者。也就是說，III期結腸癌患者進行輔助化療獲益，可以將此結論挪用于II期結腸癌患者。所以，NCCN指南推薦對II期結腸癌患者做輔助化療更多是基于傳統(tǒng)觀念。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P64，MS-15

◇16問：多大比例的結腸癌是由林奇綜合征發(fā)展而來的？

答：在林奇綜合征患者中發(fā)現(xiàn)MMR基因MLH1, MSH2, MSH6, 和/或PMS2 或 EpCAM的種系突變，2%-4%的結腸癌病例是由這種突變引起的。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16

◇17問：MMR基因缺陷在結直腸癌中發(fā)生比例為多少？

答：據(jù)報道，體細胞MMR缺陷發(fā)生在約19%的結直腸癌中。而另一些人則報道了與MLH1基因失活相關的MLH1基因啟動子的甲基化，發(fā)生在多達52%的結腸腫瘤中。MMR基因突變或這些基因的修飾（如甲基化）可導致MMR蛋白缺乏和MSI。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16

◇18問：MSI-H腫瘤在II期、III期、IV期結腸癌中各占多大比例？

答：來自PETACC-3試驗的數(shù)據(jù)表明， MSI-H腫瘤在II期比III期中更常見，II期腫瘤為22%，III期腫瘤為12%（P<0.0001）。在另一項大型研究中，以MSI-H為特征的IV期腫瘤的百分比僅為3.5%。這些結果表明MSI-H（即dMMR）腫瘤發(fā)生轉移的可能性降低。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16

◇19問：MSI-H 是一個腫瘤預后標志嗎？

答：是。事實上，大量證據(jù)表明，在II期疾病患者中，MMR蛋白表達不足或MSI-H腫瘤狀態(tài)是一個預示結果好的預后標志。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16

◇20問：MSI-H 能預示結腸癌輔助化療的有效性嗎？

答：一些研究對此問題的回答為“是”，另一些研究回答為“否”。

一些研究表明，MMR蛋白表達不足或MSI-H腫瘤狀態(tài)可能是一個預示II期結腸癌患者單獨使用氟嘧啶輔助治療獲益降低和可能有害的預測標志（apredictive marker）。一項回顧性研究，包括II期和III期疾病患者的長期隨訪，根據(jù)MSI腫瘤狀態(tài)進行評估，表明那些以MSI-L或MSS為特征的患者在5-FU輔助治療中預后得到了改善。然而，以MSI-H為特征的腫瘤患者術后5-FU化療并未顯示出統(tǒng)計學上的顯著獲益，相反，其5年生存率低于單獨接受手術的患者。同樣，Sargent等人對輔助研究匯總數(shù)據(jù)的另一項回顧性研究結果表明，在以dMMR為特征的腫瘤中，5-FU輔助化療似乎對II期疾病患者有害，但對III期疾病患者沒有害。

然而，與Sargent等人的研究結果相比，來自QUASAR研究的1913例II期結直腸癌患者最近的一項研究，其中半數(shù)患者接受了輔助化療，顯示盡管dMMR具有預后作用（dMMR腫瘤的復發(fā)率為11%，而pMMR的復發(fā)率為26%），它不能預測化療是否獲益或是否有害。最近對CALGB9581和89803研究患者的研究得出了類似的結論。

MMR狀態(tài)可預測II期結腸癌患者的預后，但不能預測輔助治療﹝伊立替康加5-FU/LV（IFL方案）﹞是有益還是有害。

Ⅱ期MSI-H腫瘤患者預后良好，不能從5-FU輔助治療中獲益，低危Ⅱ期MSI-H腫瘤患者不宜進行輔助治療。應該注意的是，對于MSI-H的II期腫瘤患者，低分化組織學不被視為高風險特征。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16

◇21問：老年結腸癌患者輔助化療是否獲益？

答：人群研究發(fā)現(xiàn)輔助化療對老年結腸癌患者有益?？偟膩碚f，5-FU/LV作為輔助治療對老年和年輕患者的益處和毒性似乎相似。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P67，MS-18

◇22問：老年結腸癌患者輔助化療中加入奧沙利鉑是否獲益？

答：70歲及以上患者在5-FU/LV中增加奧沙利鉑的益處尚未在II期或III期結腸癌中得到證實。

【參考文獻】NCCN指南2019V2版，P67，MS-18

◇23問：結腸癌術后輔助化療什么時候開始？

答：NCCN指南推薦只要患者醫(yī)學上合適，就應該盡早進行輔助治療。

CSCO指南推薦術后身體恢復后應盡快開始輔助化療，一般在術后 3 周左右開始，不應遲于術后 2 個月。

◇24問：結腸癌術后延遲輔助化療對患者治療結果有影響嗎？

答：一項涉及15000多名患者的10項研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究了切除術后輔助治療時機的影響。分析結果表明，化療每延遲4周，OS就會下降14%，這表明，只要患者醫(yī)學上合適，就應該盡早進行輔助治療。這些結果與其他類似的分析結果一致。此外，國家癌癥數(shù)據(jù)庫對7794例II期或III期結腸癌患者進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，手術和輔助治療之間的延遲超過6周可降低調整臨床、腫瘤和治療相關因素后的生存率。荷蘭癌癥登記處對6620名III期結腸癌患者的另一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，切除術后8周開始輔助治療生存率變差。

◇25問：結腸癌輔助化療那些藥物不推薦應用？

答：CSCO指南：除臨床試驗外，不推薦在輔助化療中使用如下藥物：伊立替康、替吉奧、TAS-102、所有的靶向藥物（包括貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等）和所有的免疫檢查點抑制劑（pembrolizumab 和 nivolumab 等）。

◇26問：如何根據(jù)免疫組化結果判斷dMMR 和 pMMR？

答：

免疫組化主要檢測4種蛋白，MLH1，MSH2，PMS2，MSH6，若任一蛋白缺失，即為dMMR；若無蛋白缺失，則為pMMR。

表2根據(jù)免疫組化判斷dMMR和pMMR