2019年7月30日/醫(yī)麥客 eMedClub/--上周，作為CRISPR領(lǐng)域三大上市公司之一的Editas Medicine，引來了強勢圍觀。
該公司與合作伙伴艾爾建(Allergan)宣布啟動CRISPR療法AGN-151587 (EDIT-101)的I/II期臨床試驗。這項臨床試驗將是全球首個基于CRISPR的在體研究，以治療罕見遺傳性視網(wǎng)膜疾病。預(yù)計第一例患者將在今年下半年接受治療。
而現(xiàn)在，三巨頭之一的CRISPR Therapeutics創(chuàng)下了另一個第一。
該公司表示，與合作伙伴福泰(Vertex)發(fā)起的I/II期臨床試驗中，第一名美國鐮狀細胞病(SCD)患者接受了CTX001的治療。在美國，這也是首次將CRISPR療法用于治療遺傳性疾病，成為CRISPR治療史上的另一里程碑。
CTX001是一種自體的、CRISPR/Cas9基因編輯的造血干細胞療法，正在進行針對輸血依賴性β地中海貧血(TDT)和嚴(yán)重鐮狀細胞病(SCD)的I/II期臨床試驗。
值得注意的是，正在歐洲進行的I/II期臨床試驗是首個由制藥公司發(fā)起的CRISPR臨床試驗，并且是歐盟批準(zhǔn)的首個。
今年2月，第一名TDT患者在德國的I/II期臨床研究中接受了CTX001治療，這標(biāo)志著該公司首次在臨床試驗中使用CRISPR/Cas9療法。根據(jù)近日更新的數(shù)據(jù)，第一例接受CTX001治療的患者在治療后超過4個月仍然不依賴輸血。
根據(jù)計劃的進展，CRISPR Therapeutics預(yù)計將在2019年末獲得初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
美國首例遺傳性疾病患者接受治療
去年4月，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究團隊宣布，已經(jīng)啟動了基于CRISPR治療癌癥的臨床試驗。兩名癌癥患者接受了CRISPR/Cas9基因編輯改造過的T細胞療法的治療，其中一名患有多發(fā)性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。這標(biāo)志著CRISPR基因編輯技術(shù)首次登上美國臨床。
CRISPR賦予了人類一把“基因魔剪”，可以精準(zhǔn)容易地編輯任何基因。除了癌癥以外，這一基因編輯技術(shù)有望提供一系列遺傳性疾病，例如逆轉(zhuǎn)失明和聾啞癥狀的新方法。CRISPR技術(shù)遠超我們的想象，必將帶領(lǐng)我們走得更遠。
而現(xiàn)在，美國醫(yī)生第一次使用強大的CRISPR基因編輯技術(shù)來治療患有遺傳性疾病的患者。
據(jù)美國國家公共廣播電臺(NPR)報道，在臨床試驗中接受CTX001治療的首例美國患者是34歲的維多利亞·格雷(Victoria Gray)，她來自美國密西西比州，患有鐮狀細胞病(SCD)。
本月早些時候，醫(yī)生將超過20億個編輯好的細胞注入格雷體內(nèi)，她稱之為“超級細胞”。
▲ 34歲的維多利亞·格雷(Victoria Gray)成為這一歷史性事件的見證者（圖片來源：NPR）
鐮狀細胞病影響著全世界數(shù)百萬人。在美國大約有10萬人，其中大多數(shù)人，如格雷，都是非洲裔美國人。遺傳缺陷導(dǎo)致骨髓產(chǎn)生缺陷蛋白質(zhì)，使血細胞呈鐮狀，堅硬和粘稠。變形的細胞卡在血管內(nèi)，不能正常攜帶氧氣，導(dǎo)致許多衰弱癥狀，并且通常最終導(dǎo)致生命縮短的并發(fā)癥。
“這太可怕了，”格雷說。“當(dāng)你不能走路或舉起勺子喂自己時，會變得非常困難?！?/p>
參與這一試驗意味著格雷有可能獲得“重生”，實現(xiàn)一次性治愈SCD的愿景，同健康人一樣度過余生。
但是，醫(yī)生可能需要幾個月的時間才能發(fā)現(xiàn)基因編輯細胞是否產(chǎn)生有益水平的蛋白質(zhì)的最初跡象，甚至更長時間才知道細胞是否能改善患者的健康狀況。而且可能需要很多年才能知道這些好處是否會持續(xù)一生。
▲ HCA Healthcare位于納什維爾的TriStar百年醫(yī)療中心是美國、加拿大和歐洲八個為該CRISPR研究招募患者的站點之一，格雷在那里接受了治療（圖片來源：NPR）
該試驗最終將招募45名年齡在18至35歲之間的患者。
其他醫(yī)生、科學(xué)家和生物倫理學(xué)家也受到鼓舞。“這是醫(yī)學(xué)界一個激動人心的時刻。CRISPR有望改變?nèi)祟惢蚪M，并開始直接解決基因疾病，”芝加哥大學(xué)(University of Chicago)生物倫理學(xué)家勞里·佐洛斯(Laurie Zoloth)表示。但佐洛斯也很謹(jǐn)慎。她擔(dān)心，這項研究和其他使用CRISPR的研究還沒有經(jīng)過美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)召集的外部專家小組的額外審查。
“這是一種全新的技術(shù)，”佐洛斯說?！八坪踉趧游锷砩戏浅Ｓ行?，在培養(yǎng)皿上也非常有效。它在實際人類中是如何工作的完全未知。所以有很多未知因素。這會讓你更難受?！?/p>
格雷的醫(yī)生Haydar Frangoul博士承認(rèn)實驗性治療總是有風(fēng)險的。但是他說，在FDA和其他咨詢小組的密切審查下，這項研究將會進行得非常緩慢和仔細。
他說：“我們對如何以非常系統(tǒng)的方式進行這項試驗非常謹(jǐn)慎，以便仔細監(jiān)測患者是否有任何與治療相關(guān)的并發(fā)癥。”
就格雷而言，她說她理解風(fēng)險。她知道這項研究是第一步，其他病人可能只能在幾年后看到益處。她說：“這給了我希望，如果它沒有給我別的東西的話?！?/p> CRISPR療法對抗兩種遺傳性血紅蛋白病
遺傳性血紅蛋白病β地中海貧血和鐮狀細胞病(SCD)都是由編碼血紅蛋白關(guān)鍵成分的β-珠蛋白(β-globin)亞基突變引起的，這導(dǎo)致患者自身的成人血紅蛋白(HbA)異常。
目前，這兩種疾病都需要終生治療，可能導(dǎo)致需要定期輸血、疼痛癥狀和長期住院，并且都會導(dǎo)致預(yù)期壽命縮短?；蛘撸?strong>骨髓移植是目前廣泛開展的治愈方式，但由于配型難以及移植排斥等問題，只有一部分患者能從中獲益。
▲ β-地中海貧血和鐮狀細胞?。▓D片來源：CRISPR Therapeutics）
不同于靶向?qū)е录膊〉娜毕莼颍?strong>CTX001通過切割一種抑制胎兒血紅蛋白(HbF)表達的BCL11A基因起作用。HbF是一種在出生前存在于所有人體內(nèi)的天然血紅蛋白形式，可替代β地中海貧血和SCD患者的患病血紅蛋白，減輕或消除癥狀。在體外，CTX001通過電穿孔引入患者自體造血干細胞，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可以產(chǎn)生含有高水平HbF的紅細胞。
▲ CTX001治療流程（圖片來源：CRISPR Therapeutics）
通常，HbF水平在出生前的幾個月開始下降，而成人血紅蛋白(HbA)水平增加。由于僅HbA含有β-地中海貧血或SCD患者血紅蛋白缺陷的成分，這些患者一旦出現(xiàn)血紅蛋白轉(zhuǎn)換，就會在出生后幾個月內(nèi)開始出現(xiàn)癥狀。
▲ 通常在出生前后幾個月，HbF逐漸被HbA替代（圖片來源：CRISPR Therapeutics）
有一部分罕見的個體會在成年期繼續(xù)表達HbF，這是一種被稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)存在癥(HPFH)的良性疾病。如果β-地中海貧血和SCD患者同時患有HPFH，那么他們癥狀減輕，或根本沒有癥狀，因為HbF可以替代患病的HbA。
類似策略，不同公司
利用基因編輯改造自體造血干細胞以提高HbF表達的策略，許多公司也已加入相關(guān)基因療法的研發(fā)。
邦耀生物擁有基因治療地中海貧血項目，具有很大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。今年3月，國際著名學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine在線發(fā)表了邦耀科學(xué)家吳宇軒研究員等人的研究成果。該研究證實通過CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)有望徹底根治由β-珠蛋白突變引發(fā)的系列遺傳疾病。
博雅輯因進展最快的ET-01項目，正在開發(fā)用于β地中海貧血的治療。臨床前研究證明了該方法的可行性。目前，該公司針對ET-01項目的GMP生產(chǎn)車間及相關(guān)設(shè)施已在廣州落地建設(shè)。該項目有望率先進入臨床研究階段。
Sangamo Therapeutics基于上述策略，使用鋅指蛋白酶(ZFN)基因編輯技術(shù)治療β-地中海貧血。
今年4月，Sangamo與合作伙伴賽諾菲公布了候選產(chǎn)品ST-400用于TDT的早期數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)處于相當(dāng)早期，但或是ZFN技術(shù)離體編輯細胞基因組能力的堅實概念驗證。
第一例TDT患者接受了ST-400治療，數(shù)據(jù)顯示成功編輯了負責(zé)該疾病的基因。輸注后，患者表現(xiàn)出血紅蛋白水平升高，并在短暫(約2周)接受定期輸血后，不依賴輸血。患者經(jīng)歷了嚴(yán)重但短暫的過敏反應(yīng)，該反應(yīng)與產(chǎn)品中的冷凍保護劑有關(guān)。這似乎是個體反應(yīng)而不是與治療有關(guān)。
