免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版

就目前的靶向藥物而言，耐藥幾乎一定會(huì)發(fā)生，只是時(shí)間長(zhǎng)短不一樣。有的原發(fā)性耐藥，服藥一個(gè)月后疾病就進(jìn)展了，有的可能持續(xù)十年才會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

目前，已上市的EGFR抑制劑有三代。第一代EGFR-TKIs代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的代表藥物有阿法替尼、達(dá)克替尼，第三代的藥物有奧希替尼。

2019CSCO指南將EGFR-TKI耐藥后患者的病情進(jìn)展分為三種類型：局部進(jìn)展、緩慢進(jìn)展、快速進(jìn)展。

CSCO給出的疾病進(jìn)展評(píng)估主要是從疾病的控制時(shí)間、有無(wú)轉(zhuǎn)移灶、生物標(biāo)志物和患者的癥狀表現(xiàn)來(lái)綜合判斷。

• 癥狀表現(xiàn)主要是5項(xiàng)和肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)：包括咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難；
• 生物標(biāo)志物為腫瘤負(fù)荷；
• 轉(zhuǎn)移灶的臨床表現(xiàn)為骨轉(zhuǎn)移疼痛；
• 無(wú)癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任何一種癥狀惡化或新發(fā)均為2分；

參考標(biāo)準(zhǔn)如下：

• 局部進(jìn)展：疾病控制≥3個(gè)月，顱腦外孤立進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展、癥狀評(píng)分≤1；
• 緩慢進(jìn)展：疾病控制≥6個(gè)月，與以前相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加、癥狀評(píng)分≤1；
• 快速進(jìn)展：疾病控制≥3個(gè)月，與以前相比，腫瘤負(fù)荷快速增加、癥狀評(píng)分2；

從發(fā)病機(jī)制到患者的臨床表現(xiàn)可分為分子耐藥、影像學(xué)耐藥和臨床耐藥，因此結(jié)合影像學(xué)檢查和患者的疾病進(jìn)展情況可以掌握患者的耐藥進(jìn)程。

從第三代藥物耐藥的臨床試驗(yàn)中開(kāi)始，研究人員便發(fā)現(xiàn)并逐漸闡明第三代藥物的耐藥機(jī)制：包括C797S主要突變、C-MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增等旁路突變，以及組織學(xué)轉(zhuǎn)化等。

針對(duì)不同的耐藥機(jī)制，臨床中治療中也會(huì)有不同處理方法。

目前，C797S 是第三代 TKI 公認(rèn)的耐藥機(jī)制，有研究報(bào)道了第一個(gè)EGFR 酪氨酸激酶變構(gòu)抑制劑 EAI045。EAI045與西妥昔單抗聯(lián)合使用，可誘導(dǎo)攜帶 L858R/T790M/C797S 三重突變的小鼠模型腫瘤顯著縮小，同時(shí)對(duì)L858R/T790M 突變和野生型 EGFR 體外模型細(xì)胞的增殖也具有高度選擇性抑制作用， EAI045 聯(lián)合療法可能是克服 T790M 和 C797S 突變耐藥的新型抑制劑。

有大量文獻(xiàn)報(bào)道在無(wú) EGFR 突變的難治性非小細(xì)胞肺癌中，存在另外的酪氨酸激酶受體基

因（如 c?MET、HER2、FGFR 等）突變或擴(kuò)增，旁路激活 EGFR下游信號(hào)通路，引起EGFR?TKI 耐藥，因此第三代TKI可以與旁路途徑、下游通路的突變基因抑制劑聯(lián)用產(chǎn)生新的治療療效。

如Met 抑制劑克唑替尼；BCL?2 抑制劑Navitoclax；AXL 抑制劑cabo? zantinib；Her2 抑制劑阿法替尼，曾有研究表明，阿法替尼在治療 HER2 陽(yáng)性 的NSCLC緩解率高達(dá) 50%；BRAF V600E 抑制劑達(dá)拉菲尼 ；ANKRD1 抑制劑伊馬替尼。

聯(lián)合治療用于克服相關(guān)突變基因介導(dǎo)的耐藥，可能是逆轉(zhuǎn) TKIs 耐藥的新策略，因此也提醒患者在第三代靶向藥耐藥后需再進(jìn)行基因檢測(cè)，明確耐藥機(jī)制后制定相應(yīng)的用藥策略。

有研究表明奧希替尼與曲妥珠單抗?DM1聯(lián)合使用不僅可以延緩和克服 PC9?T790M 細(xì)胞耐藥，而且 Western 分析表明該種聯(lián)合可有效抑制 HER2 磷酸化 及 AKT 和 MAPK 信號(hào)通路的激活。

曲妥珠單抗?DM1是一種靶向治療 HER2 陽(yáng)性 NSCLC 的雙偶聯(lián)藥物，這也是 HER?2 擴(kuò)增引起的奧希替尼耐藥新的治療策略。

L858R/T790M/ C797S 突變存在于單體和二聚體中且對(duì)西妥昔單抗部分敏感，西妥昔單抗能破壞二聚體，進(jìn)而抑制EGFR磷酸化和細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，西妥昔單抗或以西妥昔單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥對(duì)克服第三代 TKIs 耐藥有效。

有研究通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí) ，3 種不同的 MEK 抑制劑（PD0325901，司美替尼和曲美替尼）都能有效地克服耐藥細(xì)胞對(duì)奧希替尼的耐藥性，恢復(fù)第三代 TKIs 藥物的敏感性。

MEK/ERK 抑制劑將可能克服多種酪氨酸激酶基因突變介導(dǎo)的 TKIs 耐藥，這或許是 NSCLC患者個(gè)體化治療的一個(gè)新方向，但仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

有研究人員在奧希替尼治療后有T790M突變的Ⅳ期肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞的組織學(xué)轉(zhuǎn)化，即非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌，且轉(zhuǎn)化后的小細(xì)胞肺癌同第一代 TKI一樣仍保留原始的EGFR突變。

因此，對(duì)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化引起的奧希替尼耐藥患者選擇化療依然不失為一種可選擇的治療方案。

一篇發(fā)表在Targeted Oncology 上的研究，報(bào)告了中國(guó)肺癌患者奧希替尼耐藥后的治療現(xiàn)狀，研究顯示，奧希替尼耐藥后接受化療的患者比未接受化療的患者的總生存期（OS）更長(zhǎng)。對(duì)于產(chǎn)生局部轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，化療仍是一個(gè)不可錯(cuò)過(guò)的治療方法。

免疫治療是治療晚期 NSCLC 的另一大突破。已有研究表明 NSCLC 細(xì)胞中突變的 EGFR 可誘導(dǎo)程序性死亡配體 1（PD?L1）表達(dá)，并通過(guò) PD?L1/PD?1 軸誘導(dǎo) T 細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

在進(jìn)行免疫療法之前，建議覓友們可預(yù)先做一個(gè)PDL-1表達(dá)檢測(cè)，根據(jù)表達(dá)的高低選擇是否使用免疫療法，如果使用，用哪種藥物，用哪種方案（免疫療法也有聯(lián)合用藥的方案）。這些都需要做出謹(jǐn)慎的考慮。

免疫治療的療效與患者的體能狀態(tài)有關(guān)，越早使用產(chǎn)生的獲益時(shí)間越快，時(shí)間也會(huì)越長(zhǎng)。

既往第一代EGFR-TKI開(kāi)展了很多聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC的研究，稱之為A+T方案，其療效已經(jīng)被日本的兩個(gè)臨床試驗(yàn)（JO25567研究和NEJ026研究）證實(shí)。

而在2019年ASCO大會(huì)上發(fā)布的奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療的研究也證實(shí)這個(gè)方案可以延長(zhǎng)EGFR突變晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

著名學(xué)術(shù)雜志《NatureCommunications》的文章指出：Brigatinib（布加替尼）這個(gè)同時(shí)具備EGFR和ALK兩個(gè)靶點(diǎn)的神藥，如果和EGFR單抗聯(lián)合使用，或許能克服C797S這個(gè)突變導(dǎo)致的第三代靶向藥物奧希替尼的耐藥問(wèn)題。

耐藥性的出現(xiàn)是EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者治療成功的主要障礙。因此，TKIs治療后耐藥的患者需要再活檢或其他檢測(cè)，這對(duì)明確耐藥機(jī)制尤為重要，另外，尋找更多潛在靶點(diǎn)仍是亟待解決的問(wèn)題，期待更多的研究為臨床治療提供依據(jù)，加快肺癌精準(zhǔn)化醫(yī)療的步伐。