化療作為肺癌多學(xué)科治療中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，在控制局部病灶發(fā)展，尤其是在消除肺癌的微轉(zhuǎn)移灶，控制中晚期肺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面具有不可替代的作用，作為多學(xué)科治療中的一個(gè)主要組成部分，全身化療具體到每一個(gè)肺癌患者。
對(duì)非小細(xì)胞肺癌有效的化療方案很多，但總的療效不如小細(xì)胞肺癌，有效率一般在20%-40%。非小細(xì)胞肺癌化療能達(dá)到完全緩解的患者很少，不能通過(guò)化療取得根治，需要配合其他治療手段如放療或手術(shù)。近年來(lái)有多個(gè)薈萃分析報(bào)告提示：晚期肺癌采用以鉑類(lèi)為主的聯(lián)合化療與最佳支持治療相比，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)27%，提高一年生存率10%，提高中位生存期6周，并且能提高生活質(zhì)量。培美曲塞（力比泰），紫杉醇（泰素），多西他賽（泰素帝）或去甲長(zhǎng)春花堿對(duì)IV期非小細(xì)胞肺癌有效率可達(dá)12%-38%，一年生存率達(dá)33-53%，較其他單藥化療有療效及生存期長(zhǎng)。
晚期非小細(xì)胞肺癌的化療：目前多采用鉑類(lèi)加常用的培美曲塞（力比泰），吉西他濱（健擇），紫杉醇（泰素）或多西他賽（泰素帝）為主要的聯(lián)合化療方案，常用化療方案為二藥聯(lián)合方案有：AP（培美曲塞+順鉑）、DP（多西他賽+順鉑）、TP（紫杉醇+順鉑）、GP（吉西他濱+順鉑）、VP（去甲長(zhǎng)春花堿+順鉑）、NP（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）等。
吉西他濱是抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，具有細(xì)胞周期特異性，主要作用于DNA合成期，誘導(dǎo)了G1期與S期停滯，發(fā)揮抗腫瘤作用。GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率31%-54%，中位生存期8.4-15.4個(gè)月，一年生存率30 %-59 %。臺(tái)灣地區(qū)的臨床實(shí)踐顯示，對(duì)于晚期肺鱗癌一線治療中吉西他濱方案的比例最高，占40.8%。ECOG1594研究：首次頭對(duì)頭的比較了第三代化療藥物一線治療晚期NSCLC的療效。入組1163例IIIB/IV期NSCLC病人，隨機(jī)分為四組，對(duì)照組為紫杉醇/順鉑組，研究組分別為吉西他濱/順鉑組，多西他賽/順鉑組和紫杉醇/卡鉑，結(jié)果顯示：三代化療藥物在ORR與OS無(wú)顯著差異，但吉西他濱順鉑聯(lián)合方案較對(duì)照組紫杉醇順鉑方案顯著延長(zhǎng)患者的疾病進(jìn)展時(shí)間TTP，達(dá)到4.2個(gè)月。在Oncologist雜志上發(fā)表的Meta分析：從疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比較四種第三代化療藥物一線治療晚期NSCLC的療效。共匯集了45個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，入組11867例患者，其中有關(guān)吉西他濱的III期臨床研究達(dá)到23個(gè)，結(jié)果具有代表性和臨床指導(dǎo)意義。在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)這一臨床指標(biāo)上，含吉西他濱方案較不含吉西他濱方案，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了14%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這也是此項(xiàng)Meta分析中唯一顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的方案。而長(zhǎng)春瑞賓或紫杉醇方案較非該方案的其他試驗(yàn)，則疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2%和22%。另一項(xiàng)兩組研究：分別為GP（n=324）和OP（包括AP，IP和TP，n=338）。結(jié)果顯示，兩組在OS上沒(méi)有差異，但對(duì)于PFS，GP組較OP組延長(zhǎng)0.79月，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)20%, P=0.008。此項(xiàng)研究也進(jìn)一步夯實(shí)了吉西他濱含鉑方案在晚期肺癌鱗癌一線治療的優(yōu)選地位。FACS研究：總體來(lái)看三代化療藥的毒性譜各有不同，GP方案組患者，可感知不良反應(yīng)最少，患者耐受性良好。第一項(xiàng)III期臨床研究（CECOG）：發(fā)表在LUNG CANCER 雜志上的一項(xiàng)吉西他濱單繼續(xù)維持治療晚期NSCLC，該研究入組包含了40%的鱗癌患者。共352例患者，一線接受吉西他濱/順鉑化療4個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)估，疾病得到控制（CR/PR/SD）的患者共206例，進(jìn)行2:1隨機(jī)分組，進(jìn)入吉西他濱單藥維持組（n=138）和BSC組（n=68）。吉西他濱繼續(xù)維持治療可以顯著延長(zhǎng)患者疾病進(jìn)展時(shí)間TTP，較最佳支持治療組（BSC）組增加了1.6個(gè)月，顯著延長(zhǎng)了患者疾病進(jìn)展時(shí)間，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。該研究中吉西他濱組TTP的延長(zhǎng)最終能夠轉(zhuǎn)化為生存的收益，在整體治療階段對(duì)于身體狀況良好（KPS>80）的患者，吉西他濱單藥維持治療可使其總生存期達(dá)25.3個(gè)月，較BSC組顯著提高了13.1個(gè)月，顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。這是第一個(gè)在亞組分析得到OS陽(yáng)性結(jié)果的“維持治療”研究。吉西他濱繼續(xù)維持治療，不僅可以顯著帶給患者生存獲益，還可以帶給患者更高的生活質(zhì)量。
第二項(xiàng)吉西他濱維持治療研究（IFCT-GFPC 0502）：該研究為了排除二線治療方案對(duì)維持治療生存獲益的影響，將研究組與對(duì)照組二線治療統(tǒng)一為力比泰方案。對(duì)于一線4周期吉西他濱/順鉑疾病控制的患者，隨機(jī)分為三組，A組為觀察不維持組（n=155），B組為吉西他濱繼續(xù)維持組（n=154），C組為厄洛替尼換藥維持組（n=155）。該研究入組包含了35%非腺癌。結(jié)果顯示，對(duì)于整組患者，吉西他濱繼續(xù)維持對(duì)比顯著延長(zhǎng)PFS（3.8個(gè)月 vs. 1.9個(gè)月），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%。亞組分析顯示，對(duì)于非腺癌患者，吉西他濱繼續(xù)維持同樣顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)40%患者。對(duì)于總體人群的OS，吉西他濱繼續(xù)維持組和對(duì)照組沒(méi)有差異。亞組分析顯示，不同的PS評(píng)分患者吉西他濱繼續(xù)維持治療獲益不同，PS1&2-3分患者，吉西他濱繼續(xù)維持治療患者沒(méi)有獲益，但PS0分患者，吉西他濱繼續(xù)維持治療患者獲益明顯。
CECOG和IFCT-GFPC 0502研究共同提示：一般體力良好的患者，吉西他濱維持治療OS獲益明顯。匯集了CECOG研究和IFCT-GFPC 0502研究的Meta分析結(jié)果顯示，吉西他濱繼續(xù)維持治療可以顯著延遲疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)47%，帶給患者更多獲益。由于入組了相當(dāng)比例的鱗癌患者，并且同樣顯著獲益，因此2019NCCN指南對(duì)于晚期NSCLC鱗癌的繼續(xù)維持治療中，吉西他濱是唯一推薦的藥物。吉西他濱繼續(xù)維持治療最大優(yōu)化了一線治療療效，使后續(xù)治療有更多選擇。又名多西紫杉醇，其前體是從歐洲紫杉針葉中提取，經(jīng)半合成而獲得此藥，其作用機(jī)制與紫杉醇相同，對(duì)多種實(shí)體瘤具有抗腫瘤活性。單藥化療可以改善疾病相關(guān)癥狀及OS。二線治療方案可選多西他賽。一項(xiàng)III期臨床研究：一線吉西他濱聯(lián)合順鉑化療后立即給予多西他賽維持治療對(duì)比進(jìn)展后再行多西他賽化療，立即給予多西他賽化療組有3個(gè)月的PFS獲益（5.7個(gè)月vs 2.7個(gè)月，P=0.001）和2.6個(gè)月的OS獲益（12.3個(gè)月vs 9.7個(gè)月，P=0.0853），因此吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后的維持治療也可選擇多西他賽。對(duì)于一線或維持治療后進(jìn)展的患者，二線建議多西他賽或吉西他濱單藥化療。一項(xiàng)III期臨床研究：入組了373例，對(duì)比了多西他賽100mg/m2（D100）和75mg/m2（D75）兩個(gè)劑量組和長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺（V/I）二線治療含鉑化療后的患者，雖然多西他賽組的有效率高于長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺（10.8% vs 6.7% vs 0.8%，D100 vs V/I P=0.001，D75 vs V/I P=0.036，D vs V/I P=0.002），但三組的總生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，在不適合多西他賽或吉西他濱化療的情況下，也可選擇長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥進(jìn)行化療。兩項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究探討了奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽對(duì)比順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期肺鱗癌的療效和安全性。WJOG5208L研究：2015年，日本西部腫瘤協(xié)助組（WJOG）在Lancet Oncology上發(fā)表了相關(guān)研究，結(jié)果顯示：奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽方案能顯著延長(zhǎng)初治晚期肺鱗癌的OS（13.6個(gè)月vs11.4個(gè)月），順鉑組的≥3度惡心、乏力、低鈉血癥和低鉀血癥發(fā)生率多于奈達(dá)鉑組，而奈達(dá)鉑組的≥3度白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率多于順鉑組。另外一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（JUST）：由陸舜教授聯(lián)合全國(guó)12個(gè)肺癌治療中心啟動(dòng)，其研究結(jié)果在2017年WCLC發(fā)布。該研究同樣在晚期肺鱗癌中對(duì)比了奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽和順鉑聯(lián)合多西他賽的療效和安全性，結(jié)果顯示：對(duì)符合方案（PPS）集，中位PFS分別是4.63月（ND）和4.27月(CD)。最佳ORR，ND組顯著優(yōu)于CD組（51.5% vs 38.1%，P< 0.05）。奈達(dá)鉑組的≥3度血小板減少發(fā)生率多于順鉑組，而順鉑組的≥3度貧血，惡心嘔吐和肌酐異常發(fā)生率多于奈達(dá)鉑組。奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽方案是晚期肺鱗癌的一種新的治療選擇。多西他賽單藥vs 多西他賽/Ramucirumab
一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究：針對(duì)VEGFR的單克隆抗體Ramucirumab聯(lián)合多西他賽對(duì)比多西他賽單藥二線治療，Ramucirumab聯(lián)合多西他賽對(duì)比多西他賽組取得顯著的生存獲益（10.5個(gè)月 vs 9.1個(gè)月，HR=0.86 ，95%CI 0.75-0.98，P=0.023），因此，Ramucirumab被FDA和歐盟批準(zhǔn)可聯(lián)合多西他賽用于NSCLC的二線治療。結(jié)果為陰性。
來(lái)自西班牙的莫蘭（Moran）代表西班牙肺癌協(xié)作組（SLCG）報(bào)告了另一分子標(biāo)志物導(dǎo)向的化療臨床研究BREC，該研究根據(jù)BRCA1和RAP80的3等級(jí)分類(lèi)表達(dá)水平將患者分組，BRCA1高表達(dá)者接受多西他賽治療、RAP80低表達(dá)者接受吉西他濱+順鉑治療、其他表達(dá)水平組合的患者采用多西他賽+順鉑治療，未經(jīng)分子標(biāo)志物選擇的對(duì)照組采用多西他賽+順鉑治療。結(jié)果也是出人意料，PFS在多西他賽組為2.5個(gè)月，在吉西他濱+順鉑組為5.43個(gè)月，在多西他賽+順鉑組為5.49個(gè)月，而對(duì)照組為5.49個(gè)月。可見(jiàn)試驗(yàn)組不僅沒(méi)有取得主要終點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，尚處于劣勢(shì)（P＝0.003）。作者表示，獲得與預(yù)期相反的結(jié)果可能是由于對(duì)照組方案不佳以及BRCA1在鱗癌和非鱗癌中的截?cái)啵╟ut-off）值可能不同所致。
DP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率17%-67%，中位生存期7.4-13.9個(gè)月，一年生存率31 %-52 %。
紫杉醇是一種新型抗微管藥物。通過(guò)促進(jìn)微管蛋白二聚體聚合并抑制其解聚而達(dá)到穩(wěn)定微管的作用，從而抑制分裂間期和有絲分裂期細(xì)胞功能至關(guān)重要的微管網(wǎng)的正常動(dòng)態(tài)重組。
一項(xiàng)III期隨機(jī)臨床研究：入組了391例，探討卡鉑/紫杉醇聯(lián)合方案對(duì)比吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱單藥治療PS評(píng)分2分的患者，聯(lián)合化療組的TTP較單藥組有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)（4.6個(gè)月vs 3.5個(gè)月，P<0.001），但OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)（8.0個(gè)月vs 6.6個(gè)月，P=0.184），聯(lián)合化療組的3-4級(jí)毒性發(fā)生率高于單藥組（40% vs 22%）。因此，對(duì)PS評(píng)分為2分的患者科酌情給予紫杉醇/卡鉑的聯(lián)合化療方案。
IFCT-0501研究：紫杉醇聯(lián)合卡鉑（紫杉醇每周給藥，卡鉑每月給藥）對(duì)比吉西他濱單藥或者長(zhǎng)春瑞濱單藥顯著延長(zhǎng)了OS（10.3個(gè)月vs 6.2個(gè)月，HR =0.64，95%CI 0.52-0.78，P<0.0001），同時(shí)，聯(lián)合化療組的3-4級(jí)毒性發(fā)生率也較單藥組明顯升高。因此，對(duì)于老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇化療方案。
白蛋白聯(lián)合紫杉醇聯(lián)合卡鉑VS紫杉醇聯(lián)合卡鉑一項(xiàng)Ⅲ期研究：2012年在J Clin Oncol上發(fā)表，比較了白蛋白結(jié)合紫杉醇與紫杉醇聯(lián)合卡鉑在NSCLC治療的療效及安全性，結(jié)果顯示，PFS和OS兩者并未觀察到顯著差別，亞組分析上，非鱗癌和鱗癌也沒(méi)有生存差異；但是主要研究終點(diǎn)ORR存在顯著差異，總體ORR分別為33% vs 25%（P=0.005），更有意思的是，在亞組分析中，鱗癌患者的ORR分別為41%、24%，而非鱗癌患者的ORR分別為26%、25%。鱗癌中白蛋白結(jié)合紫杉醇的有效率達(dá)到41%，但是沒(méi)有生存獲益，這種觀察結(jié)果的原因是值得討論探索的。白蛋白結(jié)合紫杉醇/卡鉑VS吉西他濱/卡鉑一項(xiàng)類(lèi)似的Ⅱ期研究（CTONG 1002）：由楊衿記教授領(lǐng)銜，比較了白蛋白結(jié)合紫杉醇/卡鉑與吉西他濱/卡鉑方案在晚期鱗癌患者中的療效及安全性，入組127名未經(jīng)治療的局部晚期和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺鱗癌患者，主要終點(diǎn)也是ORR，次要終點(diǎn)為PFS、OS、安全性。結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合紫杉醇組ORR為46.3%，吉西他濱組為30.4%；同樣在PFS和OS方面并無(wú)明顯差異；安全性上，白蛋白結(jié)合紫杉醇組出現(xiàn)3級(jí)以上的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少更常見(jiàn)。因此，在臨床上對(duì)于化療方案的選擇應(yīng)該綜合考慮，注意平衡安全性，由于白蛋白結(jié)合紫杉醇較高的有效率，在一些晚期肺鱗癌患者腫瘤負(fù)荷過(guò)大壓迫周邊組織，如支氣管、血管等，為了快速有效緩解癥狀是否可以優(yōu)先考慮白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)的化療方案。
使用紫杉醇和吉西他濱的節(jié)拍化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗，是有效而耐受性良好的治療策略。方案不僅具有細(xì)胞毒作用，而且可抗血管生成，延緩貝伐耐藥，增加免疫調(diào)節(jié)作用，毒性減小，值得進(jìn)一步研究。
近日，美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)的 Jones教授進(jìn)行了一項(xiàng)紫杉醇+吉西他濱節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究，結(jié)果發(fā)表在 Lung Cancer上。初治的 IV期非鱗 NSCLC，使用紫杉醇 80mg/m2+ 吉西他濱 300mg/m2每周 1次，使用 3周，4周為一周期，聯(lián)合貝伐 10mg/kg，2周一次。每 8 周評(píng)效。首要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。探索終點(diǎn)是抗血管生成生物標(biāo)志物和治療反應(yīng)之間的關(guān)系。研究共入組 39名患者，客觀反應(yīng)率（ORR）為 56%，PFS 8.5個(gè)月，總生存（OS）25.5個(gè)月。方案耐受性良好，沒(méi)有顯著骨髓抑制、胃腸道或神經(jīng)事件?；A(chǔ)低血管生成素和 IL-8水平的患者具有顯著延長(zhǎng)的 PFS?；A(chǔ)低 PLGF和血管生成素-2 水平的患者具有更長(zhǎng)的OS。具有客觀反應(yīng)的患者在 1和 3周期的生物標(biāo)志物水平?jīng)]有顯著改變。因此使用紫杉醇和吉西他濱的節(jié)拍化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗，是有效而耐受性良好的治療策略。方案不僅具有細(xì)胞毒作用，而且可抗血管生成，延緩貝伐耐藥，增加免疫調(diào)節(jié)作用，毒性減小，值得進(jìn)一步研究。
ERCC1最新研究來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院的李（Lee）報(bào)告了一項(xiàng)在晚期肺癌中依據(jù)ERCC1表達(dá)進(jìn)行分層比較含鉑及非鉑化療方案療效（ET研究）的前瞻性Ⅲ期臨床研究，鱗癌患者依據(jù)ERCC1表達(dá)水平高低分別接受紫杉醇+吉西他濱或順鉑+吉西他濱，非鱗癌患者根據(jù)ERCC1表達(dá)水平高低接受紫杉醇+培美曲塞或順鉑+培美曲塞化療方案，主要終點(diǎn)為總生存（OS）期。研究入組648例患者，在鱗癌（177例）和非鱗癌（477例）患者中基線特征平衡。ERCC1表達(dá)采用推薦的8F1克隆號(hào)的抗體檢測(cè)，在2012年補(bǔ)充了采用3F2克隆號(hào)的抗體同時(shí)檢測(cè)ERCC1。該研究于2009年啟動(dòng)，2012年鱗癌患者入組停止，原因是發(fā)現(xiàn)不論ERCC1狀態(tài)如何，非鉑方案比含鉑方案療效差，兩組OS分別為7.7個(gè)月對(duì)比11.2個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）1.54，95%可信區(qū)間（CI）1.05-2.26，P=0.03]。
TP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率21%-41%，中位生存期7.8-10.0個(gè)月，一年生存率30 %-43 %。
一種抗微管藥物，屬于長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)抗腫瘤藥物。主要通過(guò)阻滯細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中的微管形成，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，為細(xì)胞周期特異性藥物。目前推薦的含鉑雙藥化療（紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)）是身體狀況較好（PS 0-1）的晚期肺鱗癌患者的一線治療方案，對(duì)于PS=2的晚期肺鱗癌患者推薦單藥化療（吉西他濱、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽）。一項(xiàng)III期臨床研究：入組了373例，對(duì)比了多西他賽100mg/m2（D100）和75mg/m2（D75）兩個(gè)劑量組和長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺（V/I）二線治療含鉑化療后的患者，雖然多西他賽組的有效率高于長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺（10.8% vs 6.7% vs 0.8%，D100 vs V/I P=0.001，D75 vs V/I P=0.036，D vs V/I P=0.002），但三組的總生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，在不適合多西他賽或吉西他濱化療的情況下，也可選擇長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥進(jìn)行化療。一項(xiàng)非劣效性試驗(yàn)：厄洛替尼一線治療NSCLC的療效并不如卡鉑+長(zhǎng)春瑞濱這一標(biāo)準(zhǔn)化療方案。這項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)由Heigener教授和他的同事們開(kāi)展，共納入了284位70歲以上的、未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。盡管兩組患者的總生存期相似，但厄洛替尼組患者的無(wú)進(jìn)展生存期較短，緩解率較低。厄洛替尼組患者的無(wú)進(jìn)展生存期為2.4個(gè)月，明顯短于卡鉑+長(zhǎng)春瑞濱方案組患者的4.6個(gè)月（HR 1.6；P=0.0005）。厄洛替尼組患者的緩解率為7.8%，也低于卡鉑+長(zhǎng)春瑞濱方案組患者的28.3%（P=0.0001)。但是兩組的總生存期相似，厄洛替尼組的中位總生存期為7.3個(gè)月，卡鉑+長(zhǎng)春瑞濱方案組患者的中位總生存期為8.4個(gè)月（HR 1.24）。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)：在長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮因抑素，能顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者治療的有效率和中位至疾病進(jìn)展時(shí)間，兩組之間毒副反應(yīng)無(wú)明顯差異。對(duì)于老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇化療方案。MILES研究：吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱對(duì)比吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱單藥組未獲得生存優(yōu)勢(shì)，支持老年患者應(yīng)采用單藥化療。培美曲塞是葉酸的類(lèi)似物，從多個(gè)途徑抑制嘌呤和嘧啶的合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。培美曲塞單藥用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的有效率為23%，中位總生存（OS）為9.2個(gè)月。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)II期臨床研究：報(bào)道晚期非小細(xì)胞肺癌單用培美曲塞的化療的反應(yīng)率為4.5%，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）為3.3個(gè)月，OS為4.7個(gè)月，不良反應(yīng)較好耐受。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究：納入了既往接受過(guò)含鉑化療的非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分成2組，培美曲塞 500mg/m2，每3周重復(fù)（n=265）和多西他賽75mg/m2，每3周重復(fù)（n=276），這2組治療非小細(xì)胞肺癌的有效率分別為9.1%和8.8%，中位OS分別為8.3和7.9個(gè)月，1年生存率相等，為29.7%。兩組3/4度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率培美曲塞組比多西他賽組明顯減少（5.3% vs 40.2%）。在4-6個(gè)周期一線治療后，為鞏固療效常會(huì)行維持治療。而培美曲塞在非小細(xì)胞肺癌的維持治療中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的大型Ⅲ期臨床研究：將完成4周期一線治療達(dá)SD以上的患者，共633例，按2:1隨機(jī)分成培美曲塞組及安慰劑組。PFS分別為4.0個(gè)月和2.0個(gè)月，OS分別為13.4個(gè)月和10.6個(gè)月。在安全性方面，培美曲塞組與安慰劑組對(duì)照，不良反應(yīng)輕微且耐受性好。在亞組分析上，肺鱗狀細(xì)胞癌患者并未從中獲益，非鱗癌患者獲益是顯著的，PFS為4.4個(gè)月vs 1.8個(gè)月，OS延長(zhǎng)5.2個(gè)月（15.5個(gè)月 vs 10.3個(gè)月）。DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61497-5
基于該試驗(yàn)，FDA于2019年7月批準(zhǔn)培美曲塞用于非鱗癌性NSCLC一線治療后的維持治療。 培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物是非鱗NSCLC常規(guī)方案。一項(xiàng)三期臨床研究：比較培美曲塞+順鉑與吉西他濱+順鉑臨床療效，培美曲塞組與吉西他濱組總生存期都為10.3個(gè)月，PFS為4.8個(gè)月和5.1個(gè)月，1年生存率接近（43.5 vs 41.9%）。在安全性方面，培美曲塞組出現(xiàn)惡心較多，其余不良反應(yīng)顯著低于吉西他濱組。在亞組分析中，培美曲塞組在非鱗癌中效果顯著，OS較吉西他濱明顯延長(zhǎng)。腺癌延長(zhǎng)1.7個(gè)月（12.6個(gè)月vs 10.9個(gè)月）。大細(xì)胞癌延長(zhǎng)3.7個(gè)月（10.4 vs 6.7個(gè)月）。但在鱗癌中，吉西他濱組OS相對(duì)延長(zhǎng)（10.8個(gè)月vs9.4個(gè)月）。 DOI: 10.1200/JCO.2007.15.0375
近年來(lái)，貝伐珠單抗作為抗血管藥物，也被推薦用于非小細(xì)胞肺癌。AVAPERL試驗(yàn)：對(duì)一線使用培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗聯(lián)合治療未進(jìn)展的253名患者，隨機(jī)分成貝伐維持組（n=125）和貝伐+培美曲塞聯(lián)合維持治療組（n=128）。貝伐+培美曲塞組與貝伐組PFS分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月，OS分別為17.1個(gè)月和13.2個(gè)月。DOI: 10.1093/annonc/mdu098一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)：納入EGRF/ALK陰性的Ⅳ期非鱗癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡鉑，q3w，持續(xù)4個(gè)周期，也表現(xiàn)出良好的耐受性。免疫治療為肺癌患者打開(kāi)了一扇新的大門(mén)，而PD-L1表達(dá)水平＞50%的人群尤為受益。免疫聯(lián)合化學(xué)治療使獲益人群進(jìn)一步擴(kuò)大。Keynote-021研究：入組了來(lái)自26個(gè)醫(yī)學(xué)中心的無(wú)EGFR靶向突變或ALK重排的IIIB or IV期非鱗NSCLC初治患者，對(duì)比Pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑組和培美曲塞+卡鉑組療效，ORR分別為55%和29%，PFS顯著延長(zhǎng)5個(gè)月（13.9個(gè)月 vs 8.9個(gè)月）。該結(jié)果充分驗(yàn)證Pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑在化療中的顯著效果。DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30498-3多項(xiàng)研究顯示，培美曲塞在肺腺癌中效果優(yōu)于其他類(lèi)型。而靶向治療在肺腺癌中如火如荼的開(kāi)展。那么二者是否可以聯(lián)合呢？一項(xiàng)開(kāi)放性 IB期臨床研究：一線含鉑化療與培美曲塞+厄洛替尼進(jìn)行對(duì)照，后者每3周接受培美曲塞500-700mg /m2，口服厄洛替尼100-150mg /天，與兩藥單用相比，兩藥聯(lián)合病人的耐受性較好。一項(xiàng)體外研究：證實(shí)了奧希替尼顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并確定了奧希替尼+培美曲塞+順鉑這一組合，通過(guò)延遲奧希替尼耐藥的發(fā)生，有益于治療NSCLC患者。放射治療在晚期肺癌局部治療中發(fā)揮重要的作用，有許多藥物作為放療增敏劑在放療中應(yīng)用，起協(xié)同作用。一項(xiàng)Ⅱ期研究：納入的19名患者予以培美曲塞500-700mg/m2IV，LDR（40cGy on days1 and 2），21天為一周期，每周期重復(fù)四次。結(jié)果顯示，只有一名患者出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，總反應(yīng)率為42%。在培美曲塞聯(lián)合放療期間，應(yīng)注意培美曲塞的用量，以減少毒性反應(yīng)。PROCLAIM研究：將培美曲塞+順鉑同步胸部放療與依托泊苷+順鉑同步胸部放療對(duì)照，其后均跟鞏固化療，結(jié)果顯示兩者OS相當(dāng)，但培美曲塞組嗜中性粒細(xì)胞減少癥明顯少于EP組（24.4% vs 44.5%）。驅(qū)動(dòng)基因陰性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的治療對(duì)于檢測(cè)陰性又無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期NSCLC患者，治療方案的選擇仍是以含鉑為基礎(chǔ)的雙藥化療方案為主，其治療的有效率約為30%，中位生存期在8-12個(gè)月，1年生存率僅為40%。后續(xù)選擇化療維持或調(diào)整為二線化療方案繼續(xù)治療，進(jìn)一步改善了晚期NSCLC患者的結(jié)局。驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的治療在2011年，我國(guó)的OPTIMAL研究：其亞組分析指出采用聯(lián)合治療方案（靶向藥物+化療）的人群總生存期（OS）遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了只采用靶向藥物單藥治療的人群，生存期分別為30.4個(gè)月和20.7個(gè)月。對(duì)于有EGFR突變位點(diǎn)的患者，有研究表明，一線治療方案選用培美曲塞二鈉聯(lián)合吉非替尼，與單獨(dú)使用吉非替尼比較顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（16.2個(gè)月vs 10.9個(gè)月）。同時(shí)對(duì)EGFR突變研究中的亞組分析也發(fā)現(xiàn)，一線使用厄洛替尼交替化療與安慰劑交替化療比較，顯著改善了PFS（16.8個(gè)月vs 6.9個(gè)月）和OS（31.4個(gè)月vs 20.6個(gè)月）。EGFR-TKI的醫(yī)治范圍囊括了ⅢB/Ⅳ期NSCLC的一、二、三線治療，甚至是后期的維持治療，但病患早晚均會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且大多數(shù)病患是在使用EGFR-TKI治療時(shí)間達(dá)14-18個(gè)月時(shí)出現(xiàn)，可能與機(jī)體耐藥有關(guān)。有一些研究觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在發(fā)生獲得性耐藥時(shí)是不均一的，其中有部分細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑耐藥，但還有一部分的細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑存在敏感性。另有研究表明，在機(jī)體腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥后，若突然停止EGFR-TKI的使用，會(huì)使進(jìn)展更為迅速，甚至導(dǎo)致短期內(nèi)死亡，稱(chēng)為“疾病爆發(fā)”。因此有學(xué)者提出對(duì)于緩慢進(jìn)展或耐藥的患者，不需要立即停用EGFR-TKI，那么靶向耐藥后的下一步治療方案該如何選擇呢?
有研究發(fā)現(xiàn)，有EGFR突變的病患且經(jīng)EGFR-TKI 治療后逐漸出現(xiàn)進(jìn)展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 病患的后續(xù)醫(yī)治上，EFGR TKI聯(lián)合化療相比單純化療，其有效性、安全性均體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。對(duì)于有EGFR突變的肺腺癌病患，在出現(xiàn)厄羅替尼或吉非替尼獲得性耐藥后，為避免突然停藥引起疾病爆發(fā)，一般會(huì)建議患者繼續(xù)使用原TKI，為改善療效可同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)化療。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，TKI 聯(lián)合化療與不再采用TKI醫(yī)治相比，其進(jìn)展后OS（14.5個(gè)月vs 2.0個(gè)月) 與確診肺癌OS（54.5個(gè)月vs 28. 3個(gè)月）均有顯著改善。IMPRESS研究結(jié)果表明，如出現(xiàn)廣泛進(jìn)展，含鉑雙藥化療應(yīng)繼續(xù)作為一線吉非替尼耐藥后疾病進(jìn)展患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。在患者耐受的情況下，可考慮再次活檢，明確耐藥機(jī)制。
目前研究顯示，EGFR TKI耐藥大致可分為4 類(lèi)：（1）出現(xiàn)T790M耐藥突變；（2）旁路激活，如HER2、MET擴(kuò)增等；（3）表型改變，如向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）；（4）下游信號(hào)通路激活。
2004年貝伐珠單抗成為第一個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床的抗血管生成的靶向藥物。有Ⅲ期臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療使用可使晚期非鱗NSCLC病患的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）明顯延長(zhǎng)，并且第一次使晚期非鱗NSCLC患者的中位總生存期（mOS）超過(guò)13個(gè)月。另有研究表明，中國(guó)晚期非鱗或復(fù)發(fā)NSCLC患者，一線貝伐珠單抗+紫杉醇卡鉑，對(duì)比安慰劑+紫杉醇卡鉑，顯著改善PFS（9.2個(gè)月vs 6.5個(gè)月，HR= 0.40，P= 0.001）和OS（24.3個(gè)月vs17.7個(gè)月，HR= 0.68，P=0.015）。該藥已獲得FDA和中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）等全球廣泛批準(zhǔn)。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在2002年展開(kāi)的Ⅱ期臨床研究表明，在NP方案（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度，該藥物是國(guó)內(nèi)學(xué)者在內(nèi)源性血管生成抑制因子——內(nèi)皮抑素的基礎(chǔ)上，采用基因重組技術(shù)開(kāi)發(fā)的多靶點(diǎn)新型抗血管生成藥物）對(duì)ⅢB/Ⅳ期肺癌具有良好療效，隨后該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究，得出結(jié)論證實(shí)恩度與NP方案聯(lián)合對(duì)初次治療和復(fù)治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者都有較好的治療效果，同時(shí)安全性良好，其長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示聯(lián)用恩度的患者較單用NP方案的患者mOS延長(zhǎng)4個(gè)月，進(jìn)一步確定了這種聯(lián)合治療方案的遠(yuǎn)期預(yù)后價(jià)值。
隨著逐漸加深的對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)和研究，近年來(lái)開(kāi)發(fā)的一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已在一部分NSCLC患者身上證明其治療效果，且不限于肺腺癌等特定的病理類(lèi)型。同時(shí)近年來(lái)對(duì)化學(xué)治療藥物的研究，發(fā)現(xiàn)部分化學(xué)治療藥物對(duì)免疫具有調(diào)節(jié)功能。詳見(jiàn)免疫治療部分。從中可以看出，化療聯(lián)合治療方案在肺癌的治療中地位非常重要。
