乳腺癌一周資訊第25期，PI3K抑制劑Taselisib、EGFR/HER2雙重抑制劑吡咯替尼，新藥迭出改善乳腺癌患者預后！
2. 吡咯替尼雙管齊下，HER2陽性乳腺癌療效顯著；3. PI3K抑制劑Taselisib，HR陽性乳腺癌結果可期。手臂的淋巴水腫（lymphedema）是乳腺癌治療的主要并發(fā)癥之一，大約有41%的患者可能會出現這一不可逆的癥狀，還可能進展為淋巴管炎、蜂窩織炎等疾病有關，因此這一并發(fā)癥的預防就顯得尤其重要。淋巴水腫可能與肥胖、手術、放療等有關，而最近的一項研究則認為減少鈣通道阻滯劑的使用或許能夠減少淋巴水腫的產生。研究發(fā)表于《Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention》。圖 1 研究發(fā)表于Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention
這項來自美國的研究納入了2007-2015年期間接受降壓藥物治療的717名患有淋巴水腫的乳腺癌女性數據，開展了一項巢式病例對照研究，每名患者根據年齡、降壓藥種類、利尿藥種類、Charlson并發(fā)癥指數等匹配了5名相應的對照組，共計匹配了1681名對照。結果發(fā)現，在患有淋巴水腫的乳腺癌患者中，接受乳房切除術（7.8％ vs 4.8％; p=0.0039）、放射治療（27.1％ vs 21.7％; p=0.0046）、紫杉醇化療（11.7％ vs 7.4％; p=0.0007）、蒽環(huán)類為基礎的化療（6.0％ vs 3.6％; p=0.0073）、鈣通道阻滯劑的使用（28.3％ vs 23.3％; p=0.0087）和Charlson并發(fā)癥指數大于4分（19.8％ vs 12.7％; p <>研究指出，鈣通道阻滯劑的使用會使乳腺癌患者淋巴水腫的風險上升32%（OR1.320, 95%CI 1.003-1.737）。不過，在二氫吡啶類與非二氫吡啶類兩種鈣通道阻滯劑之間并沒有發(fā)現顯著的差異（1.102, 0.538-2.085）。研究指出，從病理生理基礎的角度來看，L型鈣通道的激活是淋巴管收縮，淋巴流動驅動力下降的主要原因，靶向并阻斷L型鈣通道的鈣通道阻滯劑可能會影響淋巴液的轉運并引起淋巴水腫。這一研究則從臨床的角度為兩者之間的聯系提供了證據，指出乳腺癌患者應該謹慎使用鈣通道阻滯劑。研究認為，這一研究的結果很容易就能成為臨床實踐中的一部分，為乳腺癌患者選擇合適的降壓藥可能就能避免很多不必要的淋巴水腫形成。同時，這一研究也提示可能用很多其他改變鈣離子水平或肌肉收縮相關的藥物也可能與淋巴水腫有關。吡咯替尼是一種不可逆的泛ErbB抑制劑，在1期試驗中就對HER2陽性轉移性乳腺癌顯示出了一定的抗腫瘤活性，最近國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭的一項II期研究進一步比較了吡咯替尼或拉帕替尼聯合卡培他濱的療效，結果顯示患者的總體緩解率和無進展生存率均有明顯改善。研究發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》。這項來自中國的2期臨床試驗中，納入了128名之前以及接受過紫杉醇、蒽環(huán)類化療和/或曲妥珠單抗治療的HER2陽性的復發(fā)或轉移性乳腺癌患者，其中65人接受了吡咯替尼聯合卡培他濱治療，63人接受了拉帕替尼聯合卡培他濱治療。不論在進入試驗前是否接受過抗HER2治療，吡咯替尼組患者的總反應率和無進展生存期均較拉帕替尼組明顯改善。在沒有接受過抗HER2治療的患者中風險下降63%（HR 0.37, 0.19-0.70; p=0.0013）；在先前接受過HER2治療的患者中風險同樣會下降63% （0.37, 0.19-0.74; p=0.0031）。在安全性方面，最常見的3-4級不良事件是手足綜合征，吡咯替尼組中發(fā)生率為24.6％，拉帕替尼組中發(fā)生率為20.6％；其次則為腹瀉，兩組中的發(fā)生率分別為15.4％和4.8％；同時中性粒細胞減少發(fā)生的比例則分別為 9.2％和3.2％。這一研究顯示，對于曾經接受過紫杉醇、蒽環(huán)類化療和/或曲妥珠單抗治療的HER2陽性的復發(fā)或轉移性乳腺癌患者，吡咯替尼能夠改善其治療反應以及無進展生存，且毒性反應可以接受。目前一項3期臨床試驗正在進行之中以進一步驗證這一結果。此外，由于這一研究在中國人群中開展，因此可能對于我們有更為獨特的意義。PI3K抑制劑Taselisib，
HR陽性乳腺癌結果可期
內分泌治療是乳腺癌治療的重要手段之一，但內分泌治療也會出現抵抗。此時，聯合PI3K-mTOR抑制劑的治療方案則能夠改善這一情況，最近的一項1b期臨床試驗就顯示PIK3CA抑制劑Taselisib聯合他莫昔芬治療在內分泌抵抗患者中具有抗腫瘤活性。研究發(fā)表在《Clinical Cancer Ressarch》。POSEIDON研究中共納入了30名ER陽性的轉移性乳腺癌患者，在內分泌治療失敗之后，聯合他莫昔芬治療的同時，逐漸增加Taselisib的劑量，評估了用藥期間患者的不良反應、耐受性以及腫瘤對于治療的反應，其中有25名患者的腫瘤的大小可以測量。結果顯示，在治療期間最常見的不良反應包括腹瀉（43％）、黏膜炎癥（33％）和血糖升高（27％），但沒有觀察劑量相關的毒性反應。在25例病灶大小可以測量的患者中有6名患者出現了客觀緩解（24%）。疾病的中位進展時間為3.7個月，30名參與研究的患者中有12名患者（40%）的疾病控制超過6個月。研究認為，Taselisib聯合他莫昔芬的用藥方案對于已經出現了內分泌治療抵抗的患者具有抗腫瘤的活性，值得進一步研究。研究還測定了患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）并通過下一代測序檢測了相應的突變，發(fā)現了部分患者的KRAS、ERBB2突變以及早期治療反應。同時，這一階段的研究還確定了2期臨床試驗的用藥劑量為每日20mg的他莫昔芬聯合4mg的Taselisib。研究指出，下一步的2型臨床試驗正在招募之中，計劃納入280名乳腺癌患者，比較Taselisib/安慰劑聯合他莫昔芬治療的效果，其中還將包括110名乳腺小葉癌的患者。此外，研究還希望能夠通過下一階段的試驗篩選出最能從內分泌聯合PIK3CA抑制劑治療中獲益的患者，確定相應的的生物標志物，從而為臨床實踐提供切實的指導。[1] Stolarz AJ, Lakkad M, Klimberg VS, et al. Calciumchannel blocker and risk of lymphedema among breast cancer patients: nestedcase control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Aug 9. pii:cebp.0448.2019. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-19-0448.[2] Ma F, Ouyang Q, Li W, et al. Pyrotinib orLapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast CancerWith Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase IIStudy. J Clin Oncol. 2019 Aug 20:JCO1900108. doi:10.1200/JCO.19.00108.[3] Baird RD, van RossumAG, Oliveira M, et al. POSEIDON phase 1b results: safety, efficacyand ctDNA response of taselisib combined with tamoxifen in hormone receptorpositive metastatic breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2019 Aug 22. pii: clincanres.0508.2019. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0508.
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