PARP抑制劑是在抗腫瘤DDR通路上研究最多、最透徹的藥物，也是卵巢癌領域的第一個真正意義上的靶向藥物，已經成為卵巢癌維持治療的標準方案。隨著PARP抑制劑應用的增多，其不良反應的管理也成為非常重要的臨床工作。2019年02月ONCOLOGY雜志發(fā)表了由兩位美國腫瘤專科臨床藥師( BCOP )Christine C. Davis和Sarah Caulfield撰寫的一篇文章。文中討論了PARP抑制劑的副作用，以及如何預防和處理患者使用PARP抑制劑過程中出現(xiàn)的惡心、嘔吐情況。今天邀請到武漢大學人民醫(yī)院婦科的李彥博副主任醫(yī)師來為大家精讀這篇文章。
專家簡介
李彥博 教授
副主任醫(yī)師
醫(yī)學博士
武漢大學人民醫(yī)院婦科
湖北省生物工程學會女性盆底學組常委
湖北省預防醫(yī)學會婦產科疾病預防學會常委
武漢市醫(yī)師學會婦產科分會副主任委員
中國醫(yī)促會婦科腫瘤學會委員
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背景介紹：
1. PARP抑制劑機制介紹
多聚(ADP -核糖)聚合酶(PARP)抑制劑是一類口服抗癌藥物，它用于患者的遺傳胚系突變的BRCA1/2腫瘤抑制基因患者。通過抑制PARP酶，這些藥物形成PARP-DNA復合物，導致DNA損傷、凋亡和癌細胞死亡。
2. PARP抑制劑的FDA適應癥和不良反應
美國FDA2014年批準了第一個PARP抑制劑，即奧拉帕利；目前FDA批準了4種PARP抑制劑：奧拉帕利、Rucaparib、尼拉帕利和Talazoparib。奧拉帕利有四種適應癥：是卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌，和人表皮生長因子受體2陰性，化療后的 BRCA突變的乳腺癌。Rucaparib為卵巢、輸卵管和原發(fā)性腹膜癌化療后的3線治療或者維持治療。尼拉帕利用于鉑敏感卵巢、輸卵管和原發(fā)性腹膜癌的維持治療。Talazoparib是治療局部晚期或者轉移性的人表皮生長因子受體2陰性，BRCA突變的乳腺癌。
隨著這類藥物適應癥擴大，使用越來越多，必須重視他們相應的副作用，如貧血、中性粒細胞減少、胃腸道（GI）毒性和疲勞。只有這樣，才能減少其對生活質量的影響，降低減量或者治療中斷的可能性，提高患者依從性，幫助他們從治療中得到最大獲益。
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PARP抑制劑-相關胃腸毒性
NCCN止吐指南根據(jù)嘔吐的頻率對口服抗癌藥物的致吐潛力進行了分類。從中可以看出，嘔吐發(fā)生率：>90%的病人發(fā)生，屬于高風險；30%-90%，為中度風險，尼拉帕利、奧拉帕利、盧卡帕利都屬于這類；10-30%屬于低風險。
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惡心嘔吐的處理
評價化療期間CINV時，不僅考慮藥物的嘔吐風險也要考慮病人個體因素，例如女性、年輕、有低量酒精攝入史的人和暈動癥者更易發(fā)生CINV。對于口服抗癌藥中歸入中-高度嘔吐風險類型，NCCN指南推薦口服5-HT3受體拮抗劑，比如昂丹司瓊8-16mg/天，在PARP抑制劑前約30分鐘口服?，F(xiàn)在批準的4種PARP抑制劑，都可與食物同服，假如空腹服藥后，出現(xiàn)嘔吐，建議餐后服藥減少嘔吐發(fā)生。奧拉帕利和Rucaparib一天兩次服藥，嘔吐藥物也要一天兩次；尼拉帕利一天一次，推薦晚上服用，以減少惡心嘔吐發(fā)生。為了提高依從性，防止治療中斷，建議開始PARP抑制劑治療時，就開始抗嘔吐處理，治療中監(jiān)測惡心、嘔吐情況，調整鎮(zhèn)吐藥物方案。
如果一線預防藥物5-HT3受體拮抗劑不夠理想，可以嘗試CINV的替代方案，即改用不同機制的藥物。處理偶發(fā)嚴重CINV的患者，建議在當前一線方案中，添加一種不同類別的藥物。
NCCN還推薦了奧氮平(olanzapine)、勞拉西泮(lorazepam)、屈大麻酚(dronabinol)、氟哌啶醇(haloperidol)、甲氧氯普胺/胃復安(metoclopramide)、東莨菪堿透皮貼片(scopolamine transdermal patch)、前氯哌嗪/奮乃靜(prochlorperazine)或異丙嗪(promethazine)，其他的5-HT3受體拮抗劑(如多樂司瓊(dolasetron)或格拉司瓊(granisetron))或類固醇(如地塞米松)預防CINV。
在選擇這些藥物時，應考慮患者和藥物的本身特點。例如，奧氮平應從低劑量開始服用，夜間服用，因為它會引起嚴重的嗜睡。在使用苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮）時，應考慮年齡，因為這些藥物會導致老年患者出現(xiàn)更多并發(fā)癥。如果病人食欲下降，屈大麻酚可能有用。患者在接受PARP抑制劑治療時更易發(fā)生暈動病，則東莨菪堿貼片可能會有所幫助。格拉司瓊也可以作為一個備選方案，如果病人嘔吐無法耐受口服藥物，可用注射藥物。地塞米松應謹慎推薦，因為長期使用類固醇會出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥。如果患者在服藥后嘔吐，不要另外加服。對于那些多種止吐治療不能改善癥狀，并影響到生活質量的患者，可能需要PARP抑制劑的劑量：
奧拉帕利起始300mg bid，第一次降至250mg bid，第二次降至200mg bid；
Rucaparib起始600mg bid，降至500mg bid，降至400mg bid，降至300mg bid；
尼拉帕利起始300mg qd，降至200mg qd，降至100mg qd
Talazoparib起始1mg qd，降至0.75mg qd，降至0.5mg qd，降至0.25mg qd
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PARP抑制劑的其他考慮
在選擇PARP抑制劑時，應考慮藥物和食物的相互作用。例如，如果使用細胞色素P450 3A4抑制劑，就需要減少奧拉帕利的劑量。在接受奧拉帕利治療的患者中，應避免使用阿瑞匹坦（Aprepitant）、奈妥吡坦（Netupitant）和福沙吡坦（Fosaprepitant），因為它們也是通過CYP3A4代謝的?；颊咴诜脢W拉帕利時也應避免飲用葡萄柚汁和酸橙。對于服用Talazoparib的患者，當使用p糖蛋白抑制劑時，需要減少劑量。
此外，血清肌酐的輕度升高（1級或2級）可能是由于奧拉帕利和Rucaparib的轉運抑制作用， 建議繼續(xù)治療，但要排除真正的腎功能不全。轉氨酶（AST和ALT）在Rucaparib治療的前28天內輕微增加。值得注意的是，除非轉氨酶超過正常上限的5倍或膽紅素超過正常上限的3倍或堿性磷酸酶超過正常上限的2倍，否則不需要停藥。最后，應用PARP抑制劑，還要監(jiān)測的其他胃腸道不良反應包括：便秘、腹瀉、腹痛、消化不良、味覺障礙和食欲下降。
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結論
臨床醫(yī)生應該意識到使用PARP抑制劑存在胃腸道毒性的風險。開始奧拉帕利、Rucaparib和尼拉帕利治療時，患者應接受預防性的止吐藥物，以緩解治療過程中出現(xiàn)的惡心和嘔吐。醫(yī)生應監(jiān)測患者的依從性和止吐治療的有效性，以保證患者生活質量，降低減量和中斷治療的可能性。如果一線治療不理想或者有用藥禁忌，還有幾種不同類型的藥物可作為備選。每個病人都是不同的，在止吐治療期間，需要持續(xù)的監(jiān)測和調整，以幫助他們保持依從性和生活質量。
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