引言 — 在美國，每年約有53,070例患者發(fā)生胰腺外分泌癌，由于該病的侵襲性特點(diǎn)，且患者就診時(shí)多已處于疾病相對進(jìn)展階段，導(dǎo)致大部分患者死于該病[1]。這些腫瘤中大多數(shù)(85%)為起源于導(dǎo)管上皮的腺癌。 (參見“胰腺外分泌腫瘤的病理學(xué)”)
手術(shù)切除是治愈胰腺外分泌癌的唯一有效手段。然而，僅15%-20%的患者在初始診斷時(shí)為可切除腫瘤；大多數(shù)患者已有局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性癌。有局部進(jìn)展期且無法切除病變的患者，中位生存期為8-12個(gè)月，而發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的中位生存期只有3-6個(gè)月。
本文將總結(jié)化療在轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療中的使用。而局部進(jìn)展期胰腺癌患者的多學(xué)科治療、緩解癥狀的具體方法，以及轉(zhuǎn)移性胰島細(xì)胞(內(nèi)分泌)腫瘤患者的處理，將單獨(dú)討論。 (參見“非轉(zhuǎn)移性局部晚期不可切除及臨界可切除的胰腺外分泌癌的初始化療和放療”和“局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺外分泌癌患者的支持治療”和“超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)的介入治療”和“分化良好的轉(zhuǎn)移性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：表現(xiàn)、預(yù)后、成像及生化監(jiān)測”)
治療終點(diǎn) — 由于胰腺癌原發(fā)灶處發(fā)生特征性的促結(jié)締組織增生反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，用于確定對治療的客觀緩解的傳統(tǒng)二維和一維腫瘤測量方法，通常不能充分評估胰腺癌的原發(fā)灶[2]。盡管如此，在胰腺癌的單藥化療試驗(yàn)中，通常仍使用客觀緩解作為主要終點(diǎn)。與評估胰腺癌的原發(fā)腫瘤相比，這一終點(diǎn)在評估肝臟和其他部位的轉(zhuǎn)移性病灶時(shí)可能更準(zhǔn)確。
許多試驗(yàn)都允許納入局部進(jìn)展期的胰腺癌患者和胰腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，這可能導(dǎo)致對治療緩解率的低估。由于如此多的胰腺癌患者出現(xiàn)疼痛和抑郁，更近期的試驗(yàn)納入了生存質(zhì)量(quality of life, QOL)的終點(diǎn)[3-6]。此外，研究者日益強(qiáng)調(diào)將“臨床獲益”和生存期作為評價(jià)治療有效性的更準(zhǔn)確決定因素[7]。
臨床獲益緩解率 — 一項(xiàng)關(guān)于吉西他濱用于使用氟尿嘧啶(fluorouracil, FU)難治的患者的Ⅱ期研究提示，治療無客觀緩解的患者，通常在癥狀(即疼痛、體重減輕)和體能狀態(tài)方面有所改善[8]。從治療中獲得臨床益處的患者比例，幾乎是對治療有客觀抗腫瘤緩解的患者比例的3倍(27% vs 11%)。這項(xiàng)研究使吉西他濱作為單藥獲批用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療，并且通過將癥狀控制確定為評估該病治療的一個(gè)有益終點(diǎn)，改變了用于評估有效性的模式。這些數(shù)據(jù)將在下文作更詳細(xì)的討論。 (參見下文‘吉西他濱’)
CA19-9水平 — 在許多納入接受針對進(jìn)展期疾病化療的患者的研究中，都存在患者的生存持續(xù)時(shí)間與腫瘤標(biāo)志物糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9,又稱腫瘤抗原19-9)水平下降之間的相關(guān)性[9-14]。尚不清楚能夠最好地預(yù)測結(jié)局改善的標(biāo)志物降低幅度(任何降低、降低幅度>50%、降低幅度>75%，以及降低幅度>89%)。
然而，其他研究者對血清CA19-9的降低幅度是否可作為接受進(jìn)展期胰腺癌化療患者生存期的一種可靠標(biāo)志指標(biāo)，提出了疑問。例如，一項(xiàng)病例系列研究納入175例患者，這些患者在接受吉西他濱單藥治療或吉西他濱+卡培他濱方案治療的過程中都可進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物緩解的評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療的第1個(gè)8周后，CA19-9水平早期降低50%或以上的患者與降低程度較少的患者相比，前者的生存期并未顯著延長(中位生存期：10.1個(gè)月 vs 8.6個(gè)月)[15]。
評估CA19-9水平的時(shí)間周期較短(治療8周后)可能促進(jìn)了這些陰性結(jié)果。對于經(jīng)化療達(dá)到完全緩解的患者，腫瘤標(biāo)志物的正常化是一個(gè)逐漸的過程，估計(jì)的半衰期為15-33日[11]。
2006年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Societyof Clinical Oncology, ASCO)召集的胃腸道癌腫瘤標(biāo)志物專家組得出結(jié)論認(rèn)為，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以推薦將血清CA19-9水平單獨(dú)用于監(jiān)測患者的治療反應(yīng)[16]。該專家組推薦，對于進(jìn)展期胰腺癌患者，可在治療開始時(shí)檢測CA19-9水平，隨后在治療期間每1-3個(gè)月檢測1次。若根據(jù)CA19-9的水平升高而懷疑出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則應(yīng)通過放射影像學(xué)檢查確認(rèn)。
CA19-9的表達(dá)需要存在Lewis血型抗原(一種糖基轉(zhuǎn)移酶)。對于Lewis陰性表型(估計(jì)占人群的5%-10%)的個(gè)體，CA19-9水平并不是一種有用的腫瘤標(biāo)志物。
化療對生存的影響將在下文討論。 (參見下文‘FU聯(lián)合治療方案 vs 支持治療’)
單藥化療 — 單藥治療一直是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的主要方法。然而，在有效的單藥中，沒有一種藥物的客觀緩解率一致地超過10%，或中位生存期一致地超過6-7個(gè)月。
尚不清楚胰腺癌對細(xì)胞毒性化療相對耐藥的原因。一種假說認(rèn)為，抑制p16蛋白功能的失活突變(在胰腺癌中發(fā)生率超過90%)，可解除對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB)腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄抑制；RB的過表達(dá)可能使腫瘤細(xì)胞逃避化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[17]。 (參見“胰腺外分泌腺癌的分子發(fā)病機(jī)制”，關(guān)于‘抑癌基因’一節(jié))
吉西他濱 — 對于不適宜接受更強(qiáng)的一線化療方案的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者(例如，體能狀態(tài)評分不為0或1分的患者(表 1))，我們建議使用吉西他濱單藥治療。
吉西他濱是一種核苷類似物，其結(jié)構(gòu)類似于阿糖胞苷。初步研究表明，對化療初治患者使用吉西他濱單藥治療(靜脈給藥，一次800mg/m2，每周1次，連續(xù)3周，以4周為1個(gè)周期)，客觀緩解率較低(6%-11%)[18,19]。
然而，如上文所討論，在缺乏客觀緩解的患者中，也已觀察到臨床獲益。在一項(xiàng)關(guān)鍵的吉西他濱Ⅱ期研究中(表 2)，“臨床獲益”是指疼痛、體能狀態(tài)或體重有改善，而無其他任何因素的惡化[8]。盡管腫瘤可測量的患者的客觀緩解率僅為11%，但觀察到27%的患者有臨床獲益。 (參見上文‘臨床獲益緩解率’)
根據(jù)這些數(shù)據(jù)，一項(xiàng)隨訪試驗(yàn)使用臨床獲益緩解作為主要終點(diǎn)，該試驗(yàn)納入126例未經(jīng)治療的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，并隨機(jī)分配至FU治療組(一周600mg/m2)或吉西他濱治療組(使用與上述Ⅱ期試驗(yàn)相同的方案)[20]。
盡管未在任何一組中觀察到確定的客觀緩解，但吉西他濱組有顯著更好的臨床獲益緩解(24% vs 5%)、中位生存期(5.6個(gè)月 vs 4.4個(gè)月)和1年生存率(18% vs 2%)，而3或4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更高(23% vs 5%)。有人批評該項(xiàng)研究未能使用經(jīng)前瞻性驗(yàn)證的QOL評價(jià)工具，并且對評估為“臨床獲益”的患者并未使用盲法對治療方法進(jìn)行分配。但事實(shí)上，后來對一項(xiàng)吉西他濱單藥治療或聯(lián)用貝伐珠單抗治療的隨機(jī)試驗(yàn)中納入患者的分析，得出結(jié)論認(rèn)為進(jìn)展期胰腺癌患者中，采用吉西他濱治療緩解的患者的健康相關(guān)QOL并無明顯改善[21]。
盡管如此，基于“臨床獲益”和生存的顯著改善，吉西他濱已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療。
固定劑量速率輸注 — 并未顯示吉西他濱以固定劑量-速率輸注的方式給藥能帶來顯著的生存獲益，反而其毒性增加。因此，與吉西他濱給藥的標(biāo)準(zhǔn)方法相比，并不優(yōu)先推薦使用這種給藥方法。
尚無證據(jù)證明，將吉西他濱的劑量強(qiáng)度增加至每周1000mg/m2以上、輸注給藥持續(xù)30分鐘，能夠增加其抗腫瘤作用[22]。然而，輸注時(shí)間較長似乎具有藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的優(yōu)勢。吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)被脫氧胞苷激酶活化為吉西他濱三磷酸鹽(活性代謝物)，這種活化過程在輸注速率約為每分鐘10mg/m2時(shí)達(dá)到飽和[23,24]。采用“固定劑量速率輸注”(即以每分鐘固定的速率給藥并持續(xù)較長時(shí)間)，人體對該藥的最大耐受劑量(maximum tolerated dose, MTD)要高得多(輸注4800mg/m2，持續(xù)480分鐘)[25,26]。
一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究提示這種給藥方法的益處，該研究納入67例進(jìn)展期胰腺癌患者，并將其隨機(jī)分配到兩個(gè)劑量強(qiáng)化吉西他濱組，一組以固定劑量速率輸注(一次1500mg/m2，持續(xù)150分鐘)，另一組一次2200mg/m2，持續(xù)輸注標(biāo)準(zhǔn)的30分鐘[27]。固定劑量速率輸注組患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)吉西他濱三磷酸鹽的水平明顯較高(398mmol/L vs 188mmol/L)，中位生存期顯著延長(8個(gè)月 vs 5個(gè)月)，且1年存活率顯著提高(29% vs 2%)。
不過，一項(xiàng)美國組間研究未能證實(shí)固定劑量速率輸注方案的益處，該研究納入832例進(jìn)展期胰腺癌患者，并將其隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)劑量吉西他濱組(每周1000mg/m2，輸注持續(xù)30分鐘；前8周連續(xù)給藥7周，隨后每4周連續(xù)給藥3周)，或固定劑量速率吉西他濱組(每周1500mg/m2，輸注持續(xù)150分鐘；每4周連續(xù)給藥3周)，第3組方案是固定劑量速率給予吉西他濱+奧沙利鉑[28]。
固定劑量速率組與標(biāo)準(zhǔn)的吉西他濱單藥治療組相比，前者并沒有明顯的緩解率差異(分別為10% vs 5%)，且中位生存期也只有改善的趨勢[6.2 vs 4.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio, HR) 0.83，P=0.05]。有人認(rèn)為，得到這些陰性結(jié)果的部分原因是個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)吉西他濱三磷酸鹽累積有顯著的差異性[29]。 (參見下文‘吉西他濱聯(lián)合化療方案’)
氟尿嘧啶 — 氟尿嘧啶(FU)自上世紀(jì)50年代以來得到了廣泛研究，但不同研究中的客觀緩解率存在很大差別(0-67%)[30]。然而，當(dāng)代研究納入進(jìn)展期胰腺癌的患者，使用補(bǔ)充亞葉酸的FU進(jìn)行治療；結(jié)果提示，無論是使用靜脈輸注方案還是快速靜脈注射給藥方案，緩解率都非常低(0-9%)，中位生存期范圍為2.5-6個(gè)月[31-33]。
卡培他濱 — 卡培他濱是一種經(jīng)過合理設(shè)計(jì)的口服氟嘧啶，其能通過腸壁被可靠地完整吸收，然后經(jīng)過3個(gè)連續(xù)的酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為FU。最終必需的酶，即胸苷磷酸化酶，在腫瘤組織中的表達(dá)水平一致地高于正常組織，因此為該藥的選擇性和耐受性的提高提供了基礎(chǔ)[34]。
一項(xiàng)研究納入42例化療初治的進(jìn)展期胰腺癌患者，顯示了卡培他濱單藥治療(口服，一次1250mg/m2，一日2次，每21日的前14日給予)的有效性[35]。雖然只有3例患者(7%)達(dá)到客觀緩解，但臨床獲益率為24%。治療耐受性良好，3級手足綜合征(又稱肢端紅斑或掌跖感覺喪失性紅斑)、惡心和腹瀉的發(fā)生率分別為17%、10%和12%。 (參見“全身性化療相關(guān)輸液反應(yīng)”)
替吉奧 — 對于不適合接受更高強(qiáng)度一線用藥方案以及更偏好口服用藥方案便利性的患者，如果能使用替吉奧(S-1)，替吉奧的單藥治療可作為吉西他濱單藥治療的合理替代方案。
替吉奧是一種口服氟嘧啶，包含3種不同的藥物：替加氟(四氫呋喃氟尿嘧啶)、吉美嘧啶[5-氯-2,4-二氫吡啶，是一種二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)的強(qiáng)效抑制劑]和奧替拉西(氧嗪酸鉀，抑制腸道中FU的磷酸化，認(rèn)為FU在腸道的磷酸化是引起治療相關(guān)性腹瀉的原因)。該藥已在日本被批準(zhǔn)用于胃癌的輔助治療，在歐洲被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期胃癌治療；但在美國尚不可用。
Ⅲ期的GEST試驗(yàn)納入834例局部進(jìn)展期(202例)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌(630例)且ECOG體能狀態(tài)評分為0或1分的患者，對替吉奧治療方案(每日80-120mg，每42日為1個(gè)周期，每周期第1-28日給藥)與吉西他濱單藥治療方案(一次1000mg/m2，每28日為1個(gè)周期，每周期第1、8和15日給藥)或替吉奧+吉西他濱方案進(jìn)行了直接對比(表 3)[36]。以總體生存期為主要終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)替吉奧單藥治療結(jié)果不劣于吉西他濱單藥治療(中位生存期：9.7個(gè)月 vs 8.8個(gè)月)，并且替吉奧組的客觀緩解率顯著高于吉西他濱組(21% vs 13%)。吉西他濱組患者的3或4級血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生率較高，但兩組患者的嚴(yán)重非血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生率都較低。
聯(lián)合治療組與吉西他濱單藥治療組的比較將在下文討論。 (參見下文‘吉西他濱+替吉奧’)
蒽環(huán)類藥物 — 蒽環(huán)類藥物對進(jìn)展期胰腺癌的作用有限。在一項(xiàng)胃腸道腫瘤研究組(Gastrointestinal Tumor Study Group, GITSG)研究中，15例化療初治患者中有2例達(dá)到客觀緩解，而接受過治療的10例患者中沒有1例達(dá)到客觀緩解[37]。一項(xiàng)EORTC研究納入41例接受表柔比星治療的進(jìn)展期疾病患者，結(jié)果顯示其客觀緩解率為24%，但中位生存期僅3個(gè)月[38]。
鏈佐星和異環(huán)磷酰胺 — 鏈佐星對胰腺導(dǎo)管腺癌的作用有限。對早期研究進(jìn)行的一項(xiàng)病例系列研究中，27例患者僅有3例(11%)經(jīng)單藥治療達(dá)到客觀緩解[30]。異環(huán)磷酰胺單藥治療的作用也有限；兩項(xiàng)Ⅱ期研究中，客觀緩解率僅為7%和10%，中位生存期只有3個(gè)月或更短[39,40]。
紫杉烷類 — 紫杉烷類作為單藥治療對進(jìn)展期胰腺癌的益處有限。在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，33例進(jìn)展期胰腺癌患者接受多西他賽單藥治療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療，客觀緩解率只有6%，但治療結(jié)果提示該治療方案有穩(wěn)定疾病的作用，因?yàn)?年生存率為36%[41]。另一項(xiàng)研究納入40例接受多西他賽單藥治療(一次100mg/m2，每3周1次)的進(jìn)展期患者，客觀緩解率為15%，且觀察到另有38%的患者病情穩(wěn)定[42]。其他研究報(bào)道，多西他賽單藥治療的獲益很低或無獲益[43,44]。
一項(xiàng)關(guān)于紫杉醇單藥治療的研究納入39例胰腺癌患者；其客觀緩解率為8%，中位生存期為5個(gè)月[45]。紫杉烷類與吉西他濱聯(lián)合可能更有效。 (參見下文‘吉西他濱+一種紫杉烷類’)
喜樹堿類 — 喜樹堿類(如拓?fù)涮婵?/a>和伊立替康)對進(jìn)展期胰腺癌的作用有限，其客觀緩解率為0-29%，中位生存期為4-6.5個(gè)月[46-48]。
聯(lián)合化療方案 — 除了極少數(shù)情況外，對于進(jìn)展期胰腺癌患者，采用多藥聯(lián)合方案的緩解率較高，但沒有明顯的生存益處。
較早的以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案 — 盡管一些研究發(fā)現(xiàn)此方案的客觀緩解率更高，但隨機(jī)試驗(yàn)并不支持FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案與FU單獨(dú)用藥相比有生存益處[20,49-58]。比如：
●一項(xiàng)試驗(yàn)納入385例患者，隨機(jī)分配至FU單藥治療組、FU+多柔比星治療組或FU+多柔比星+絲裂霉素(FAM)治療組；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種方案在客觀緩解率和中位生存期方面均無差異；所有患者的中位生存期為5.5個(gè)月[51]。
●另一項(xiàng)試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果，該試驗(yàn)納入187例進(jìn)展期胰腺癌患者，并隨機(jī)分配至FU單藥治療組、FU+多柔比星+順鉑治療組或FU+環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+長春新堿+絲裂霉素治療組[52]。同樣，結(jié)果顯示所有聯(lián)合治療方案都未能獲得優(yōu)于FU單藥治療的益處。
FU聯(lián)合治療方案 vs 支持治療 — 考慮到化療治療進(jìn)展期胰腺癌的客觀緩解率相對較低，并且缺乏證明有明確生存益處的試驗(yàn)，有理由質(zhì)疑化療是否對生存有影響。由于以上考慮，數(shù)項(xiàng)試驗(yàn)和2項(xiàng)meta分析[59,60]比較了較早的FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案和僅采用支持治療。Cochrane meta分析[60]納入8項(xiàng)1974年-2001年間進(jìn)行的針對進(jìn)展期胰腺癌、比較化療和僅采用支持治療的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)[49,50,53,61-65]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療顯著改善了1年生存率(分別為58% vs 0)。
FOLFIRINOX方案 — (表 4)對于ECOG體能狀態(tài)評分良好(0或1分(表 3))且血清總膽紅素水平小于正常范圍上限(upper limit of normal, ULN)1.5倍的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，我們建議將FOLFIRINOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸+伊立替康+氟尿嘧啶)作為一線治療方案，而不是吉西他濱單藥方案或吉西他濱為基礎(chǔ)的兩藥方案。
更新的方案為補(bǔ)充亞葉酸的FU+伊立替康和/或奧沙利鉑(這兩種藥物都對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌有很高的活性)，顯示這類方案對進(jìn)展期胰腺癌有前景[66-68]。
一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究納入176例先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，其最早提示短期輸注FU、亞葉酸、奧沙利鉑和伊立替康(FOLFIRINOX)的方案優(yōu)于吉西他濱單藥治療方案[69]。FOLFIRINOX方案的客觀緩解率更高(39% vs 吉西他濱單藥治療的11%)且毒性為可處理。
這項(xiàng)研究后來擴(kuò)展成為一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)(即ACCORD 11試驗(yàn))，納入總共342例化療初治的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，他們的體能狀態(tài)評分為0或1分(表 3)且血清膽紅素小于ULN的1.5倍，這些患者被隨機(jī)分配至吉西他濱單藥治療組(每周1000mg/m2，連續(xù)7周，休息1周后，以4周為1個(gè)周期，每個(gè)周期的前3周每周給藥)或FOLFIRINOX組[70]。FOLFIRINOX方案詳見表4(表 4)。 (參見“胰腺癌的治療方案”)
此項(xiàng)試驗(yàn)在募集僅250例患者后即結(jié)束，因?yàn)榻?jīng)過預(yù)先計(jì)劃的中期分析顯示，此時(shí)已達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)(總體生存期改善)。FOLFIRINOX方案的客觀緩解率顯著高于吉西他濱單藥治療組(32% vs 9%)，且無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)(6.4個(gè)月 vs 3.3個(gè)月)和總體生存期(11.1個(gè)月 vs 6.8個(gè)月)也顯著優(yōu)于吉西他濱單藥組。
FOLFIRINOX組的治療相關(guān)毒性也明顯比吉西他濱單藥組嚴(yán)重，包括3或4級的中性粒細(xì)胞減少(46% vs 21%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(5.4% vs 1.2%)、血小板減少(9.1% vs 3.6%)、感覺性神經(jīng)病(9% vs 0)、嘔吐(15% vs 8%)、乏力(23% vs 18%)，以及腹瀉(13% vs 2%)。然而，盡管FOLFIRINOX治療方案比吉西他濱單藥治療方案的毒性更強(qiáng)，但與吉西他濱單藥治療相比，前者也能顯著地改善患者的總體健康狀態(tài)[71]。此外，與吉西他濱單藥治療組相比，F(xiàn)OLFIRINOX組患者發(fā)生QOF評分惡化大于等于20分的所需時(shí)間也明顯更長[QOF評分內(nèi)容包括：總體健康狀態(tài)、身體機(jī)能、角色功能、社會(huì)功能和認(rèn)知功能，以及6種癥狀(乏力、惡心/嘔吐、疼痛、呼吸困難、厭食和便秘)]。
目前沒有關(guān)于感染(包括治療中并發(fā)膽囊炎)發(fā)生率的信息。然而，該試驗(yàn)納入的患者中，僅有約1/3在胰頭處有腫瘤病灶，因此與主要為胰頭病變的其他患者人群相比，有膽道支架置入的患者數(shù)量有限。
尚不清楚伊立替康對FOLFIRINOX方案的有效性貢獻(xiàn)作用。一項(xiàng)Ⅱ期研究納入30例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，給予短期FU+亞葉酸+奧沙利鉑(FOLFOX6，(表 5))輸注，報(bào)道的緩解率相近[67]。該研究中有8例患者(27%)達(dá)到部分緩解，但PFS和總生存期的中位數(shù)僅分別為4個(gè)月和7.5個(gè)月。
然而，這些研究結(jié)果證實(shí)，對于體能狀態(tài)較好且血清膽紅素水平正常的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，F(xiàn)OLFIRINOX方案為優(yōu)先選擇。
吉西他濱聯(lián)合化療方案 — 已將吉西他濱與多種其他有作用的細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用，包括納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nabpaclitaxel)、FU、順鉑、多西他賽、奧沙利鉑和伊立替康。吉西他濱+厄洛替尼方案將在下文進(jìn)行討論。 (參見下文‘針對表皮生長因子受體的靶向治療方法’)
盡管已進(jìn)行了大量的隨機(jī)試驗(yàn)，但很少有試驗(yàn)顯示吉西他濱聯(lián)合其他藥物的方案與吉西他濱單藥使用相比有益處；最好地證實(shí)聯(lián)合治療的優(yōu)勢的方案為納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫衫醇+吉西他濱。然而，考慮到ACCORD-11試驗(yàn)結(jié)果顯示FOLFIRINOX方案優(yōu)于吉西他濱單藥治療，目前根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)仍難以得出如下結(jié)論：吉西他濱+納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫衫醇是進(jìn)展期胰腺癌一線治療的新參考標(biāo)準(zhǔn)方案。 (參見上文‘FOLFIRINOX方案’)
對于ECOG體能狀態(tài)良好(0或者1分(表 3))、血清總膽紅素水平小于1.5倍ULN且能夠耐受高強(qiáng)度治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，我們建議選用FOLFIRINOX方案，而不是吉西他濱為基礎(chǔ)的兩藥方案。而對于愿意犧牲部分生存期益處來換取毒性更小方案的患者，吉西他濱+納米微粒白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案或吉西他濱+卡培他濱方案，是FOLFIRINOX方案的可接受替代方案。 (參見上文‘FOLFIRINOX方案’)
吉西他濱+一種紫杉烷類 — 吉西他濱+多西他賽治療的Ⅱ期研究顯示，這種方案的緩解率良好且耐受較好[72-77]。但有一個(gè)例外是一項(xiàng)病例系列研究中，18例接受吉西他濱(一次1000mg/m2，第1日和第8日給予)+多西他賽(一次70mg/m2，每3周1次)治療的患者中，只觀察到了1例患者達(dá)到部分緩解，且在超過一半的患者中都出現(xiàn)了治療并發(fā)的3級乏力[78]。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)尚未完成。
吉西他濱+納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫衫醇 — 吉西他濱+納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案，是FOLFIRINOX方案的一種可接受替代方案。 (參見上文‘FOLFIRINOX方案’)
一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究納入67例先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，最早提示吉西他濱+納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫衫醇方案的治療有效性[79]。在44例接受最大可耐受劑量治療的患者中(每28日為1個(gè)周期，在第1、8、15日先給予蛋白結(jié)合型紫衫醇125mg/m2，再給予吉西他濱1000mg/m2)，緩解率為48%，中位生存期為12.2個(gè)月。在該劑量下，3或4級的毒性作用包括乏力(27%)、神經(jīng)病變(20%)和中性粒細(xì)胞減少(49%)。
一項(xiàng)多國的MPACT試驗(yàn)納入861例先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者，結(jié)果顯示，給予納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫衫醇(125mg/m2)后使用吉西他濱(1000mg/m2，每28日的第1、8和15日給予)，優(yōu)于吉西他濱單藥治療(一次1000mg/m2，每周1次，連續(xù)7周，然后每4周的第1、8和15日給予)[80]。聯(lián)合治療方案與單藥方案相比，前者的客觀緩解率明顯更高(23% vs 7%)，中位總生存期明顯更長(8.5 vs 6.7個(gè)月)且PFS也明顯更長(5.5個(gè)月 vs 3.7個(gè)月)。聯(lián)合治療方案更常見的3或4級不良事件包括中性粒細(xì)胞減少(38% vs 27%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(3% vs 1%)、乏力(17% vs 7%)、腹瀉(6% vs 1%)和神經(jīng)病變(17% vs 1%)。更長時(shí)間的隨訪，發(fā)現(xiàn)在納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫衫醇/吉西他濱組有一些長期存活者(超過3年)[81]。
2013年9月，納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫衫醇+吉西他濱方案在美國被批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者的一線治療方案。
已經(jīng)提出了對該治療方案的一種修訂方案(即吉西他濱1000mg/m2和蛋白結(jié)合型紫杉醇125mg/m2，每2周給予1次)，在2015年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)消化道癌癥研討會(huì)上發(fā)布的一份初步報(bào)告顯示，使用該修訂方案時(shí)，中位總體生存期為11.1個(gè)月，且較原始方案而言，使用該修訂方案時(shí)的嚴(yán)重(3級或4級)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較低(10%)和周圍神經(jīng)病發(fā)生率也較低(2%)[82]。
吉西他濱+FU — 已經(jīng)將吉西他濱與FU以靜脈輸注或快速靜脈注射的方式聯(lián)用。盡管Ⅱ期試驗(yàn)顯示結(jié)果有前景，但至少有3項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)對比了吉西他濱與補(bǔ)充亞葉酸的FU和未補(bǔ)充亞葉酸的FU聯(lián)用，均未發(fā)現(xiàn)多藥方案比吉西他濱單藥治療有任何優(yōu)勢[83-85]。
吉西他濱+卡培他濱 — 對于愿意犧牲部分生存益處而換取毒性較弱方案的患者，吉西他濱+卡培他濱也作為FOLFIRINOX方案的一種可接受替代治療方案。 (參見上文‘FOLFIRINOX方案’)
早期非對照試驗(yàn)顯示，吉西他濱與卡培他濱聯(lián)用的有效性明顯提高。[86,87].但聯(lián)合治療的益處并未在隨后進(jìn)行的2項(xiàng)多國合作的Ⅲ期試驗(yàn)中得到證實(shí)：
●一項(xiàng)試驗(yàn)納入319例局部進(jìn)展期或發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，患者被隨機(jī)分配到吉西他濱單藥治療組和吉西他濱+口服卡培他濱組，兩組的中位生存期并沒有因加入卡培他濱而顯著改善(8.4個(gè)月 vs 7.3個(gè)月)[88]。
●另一項(xiàng)歐洲的試驗(yàn)納入533例局部進(jìn)展期或發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，比較了吉西他濱單藥治療與吉西他濱(每周1000mg/m2，每4周的前3周給予)+卡培他濱(一次830mg/m2，每日2次，每28日的前21日給予)治療；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增加卡培他濱治療組的緩解率明顯更高(19% vs 12%)，但并沒有顯著的總體生存期益處(中位總體生存期：7.1個(gè)月 vs 6.2個(gè)月；P=0.08)[89]。聯(lián)合用藥治療的3或4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率較高(35% vs 22%)，但發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率沒有升高；聯(lián)合用藥組的手足綜合征發(fā)生率也更高，但僅有4%的患者為3或4級。
上述同樣的研究者還進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析，包括這兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)[88,89]以及另一項(xiàng)關(guān)于吉西他濱單藥治療或吉西他濱+卡培他濱治療的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)[87]。當(dāng)把這3項(xiàng)試驗(yàn)一起分析時(shí)，結(jié)果顯示吉西他濱+卡培他濱的聯(lián)合化療方案的生存期獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.86，95%CI 0.75-0.98)。盡管事實(shí)上，這3項(xiàng)試驗(yàn)中的給藥方案及劑量強(qiáng)度完全不同，但似乎并沒有試驗(yàn)間異質(zhì)性。作者得出結(jié)論認(rèn)為：應(yīng)考慮將吉西他濱+卡培他濱方案作為局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。
吉西他濱+替吉奧 — Ⅲ期的GEST試驗(yàn)納入834例局部進(jìn)展期胰腺癌(n=202)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌(n=630)患者，且受試者的ECOG體能狀態(tài)評分為0或1分(2例因故退出)，對替吉奧治療方案(每日80-120mg，每42日為1個(gè)周期，每個(gè)周期的前28日給藥)與吉西他濱單藥治療方案(一次1000mg/m2，每28日為1個(gè)周期，每個(gè)周期的第1、8、15日給藥)或替吉奧[每日80、100或120mg(取決于體表面積)，每21日為1個(gè)周期，每個(gè)周期的第1-14日給藥]+吉西他濱方案(一次1000mg/m2，每21日為1個(gè)周期，每個(gè)周期的第1、8日給藥)直接進(jìn)行了對比(表 3)[36]。替吉奧單藥的治療結(jié)果已在上文討論。 (參見上文‘替吉奧’)
以總體生存期為主要終點(diǎn)，聯(lián)合用藥組并不優(yōu)于吉西他濱單藥治療組(中位生存期：10.1個(gè)月 vs 8.8個(gè)月，HR 0.88，95%CI 0.71-1.08)。另外兩項(xiàng)較小型隨機(jī)試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在吉西他濱的基礎(chǔ)上加用替吉奧同樣沒有生存獲益[90,91]。
吉西他濱+順鉑 — 臨床前研究顯示，吉西他濱和順鉑具有協(xié)同作用[92,93]。然而，至少已有3項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)比較了吉西他濱單藥與吉西他濱+順鉑[94-96]，沒有任何一項(xiàng)試驗(yàn)顯示聯(lián)合用藥方案有顯著的生存優(yōu)勢。
吉西他濱+伊立替康 — 伊立替康單藥治療對進(jìn)展期胰腺癌患者的臨床作用極弱[46]。毫不令人意外的是，兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)也證實(shí)聯(lián)合用藥并不優(yōu)于吉西他濱單藥治療，其中僅有一項(xiàng)研究以最終的形式發(fā)表[97,98]。
吉西他濱+FU+順鉑+表柔比星 — 在無對照的試驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)每28日給藥的吉西他濱+FU+順鉑+表柔比星(PEFG)方案的一些最令人印象深刻的抗腫瘤作用。一項(xiàng)研究納入49例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，客觀緩解率為58%，觀察到78%的患者有臨床獲益，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to tumor progression, TTP)為7.5個(gè)月，中位總生存期為11個(gè)月[99]。在所有給予的治療周期中，超過一半的周期內(nèi)并發(fā)3-4級中性粒細(xì)胞減少，但非血液系統(tǒng)毒性，特別是胃腸道毒性并不常見。
一項(xiàng)研究納入104例進(jìn)展期胰腺癌患者，比較了吉西他濱單藥治療(每周1000mg/m2，治療的前8周內(nèi)連續(xù)給藥7周，然后每4周的前3周給藥)與PEFG方案[100]。中位隨訪時(shí)間為33個(gè)月，PEFG組的緩解率明顯高于吉西他濱單藥治療組(39% vs 9%)，4個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展的比例也明顯更高(主要終點(diǎn)，60% vs 28%)。盡管1年時(shí)的生存率差異(39% vs 21%)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在2年時(shí)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12% vs 2%)，總體死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.65(95%CI 0.43-0.99，P=0.047)。聯(lián)合用藥方案的3或4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(43% vs 14%)和血小板減少的發(fā)生率(30% vs 1%)均明顯更高；然而，僅1%的治療周期中并發(fā)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。
吉西他濱+奧沙利鉑 — 奧沙利鉑是一種鉑類衍生物，在美國被批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌。在納入進(jìn)展期胰腺癌患者的無對照病例系列研究中，奧沙利鉑+吉西他濱似乎有作用并且耐受良好[101]。
兩項(xiàng)不同的多中心試驗(yàn)，將GEMOX方案(第1日給予吉西他濱1000mg/m2、持續(xù)100分鐘，第2日給予奧沙利鉑100mg/m2、持續(xù)2小時(shí)；兩種藥物都為每2周給藥1次)與吉西他濱單藥方案進(jìn)行了對比：
●一項(xiàng)試驗(yàn)納入326例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者(GERCOR/GISCAD組間研究)，GEMOX方案的緩解率明顯更高(27% vs 17%)且中位PFS明顯更長(5.8個(gè)月 vs 3.7個(gè)月)，但中位生存期僅有改善的趨勢(9個(gè)月 vs 7.1個(gè)月，P=0.13)[102]。
●相比之下，上文提到的美國組間試驗(yàn)對比了吉西他濱單藥治療(標(biāo)準(zhǔn)30分鐘輸注或固定劑量速率輸注)和GEMOX方案(與GERCOR/GISCAD研究中的GEMOX方案一致)，并未發(fā)現(xiàn)GEMOX方案有益處[28]。在該研究納入的832例進(jìn)展期胰腺癌患者中，90%已經(jīng)有了轉(zhuǎn)移，其余的為局部進(jìn)展期胰腺癌。 (參見上文‘固定劑量速率輸注’)
GEMOX方案與固定劑量速率吉西他濱和標(biāo)準(zhǔn)吉西他濱方案相比，在客觀緩解率(分別為9%、10%和6%)、疾病穩(wěn)定率(總體為36%)、PFS或總體生存期(分別為5.7個(gè)月、6.2個(gè)月和4.9個(gè)月)方面，GEMOX方案并無顯著優(yōu)勢。
分子靶向治療 — 新的系統(tǒng)性治療方案，正在根據(jù)胰腺癌的生物學(xué)特性來進(jìn)行設(shè)計(jì)[103]。在過去10年，ras癌基因和由該基因編碼的蛋白質(zhì)一直是許多研究的主題。Ras蛋白是膜結(jié)合型的GTP結(jié)合蛋白，在促有絲分裂的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起到分子開關(guān)的作用[104]。大約90%的胰腺癌存在ras基因的突變[105,106]，ras基因突變會(huì)導(dǎo)致這些蛋白的組成性激活。數(shù)種針對ras基因突變的靶向治療策略(包括疫苗和反義分子)正在研究中[107,108]。 (參見“外分泌胰腺癌的流行病學(xué)和非家族性危險(xiǎn)因素”)
ras蛋白需要在翻譯后添加一個(gè)15個(gè)碳原子的法尼基基團(tuán)，才能夠附著于細(xì)胞膜上。如果添加法尼基團(tuán)的過程被阻斷(如使用模擬肽類似物)，則ras蛋白不能附著于細(xì)胞膜并且保持無活性狀態(tài)[109]。在臨床前研究中，苯二氮卓模擬肽可以將ras蛋白轉(zhuǎn)化的細(xì)胞恢復(fù)為正常的生長模式[110]。關(guān)于法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)已完成，然而這些試驗(yàn)的初步報(bào)告提示，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對胰腺癌的療效令人失望[111-113]。
針對表皮生長因子受體的靶向治療方法 — 胰腺癌常表達(dá)表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)的受體[114]。正在進(jìn)行的研究將EGF受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑(如厄洛替尼)，聯(lián)合針對EGF受體的單克隆抗體(如西妥昔單抗)用于治療胰腺癌。
一項(xiàng)來自加拿大國家癌癥研究所(National Cancer Institute of Canada, NCIC)的Ⅲ期試驗(yàn)納入了569例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，直接比較了吉西他濱單藥治療方案(每周1000mg/m2)和吉西他濱+厄洛替尼(每日100mg)治療方案[115]。聯(lián)合治療組患者幾乎沒有客觀緩解，但總體生存期顯著優(yōu)于吉西他濱單藥治療組(HR 0.81，P=0.038；中位總體生存期為6.2個(gè)月 vs 5.9個(gè)月；1年生存率分別為23% vs 17%)。
雖然生存期方面的獲益有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，目前還不清楚生存期僅延長2周是否具有臨床意義。并且，延長每生命年所需的花費(fèi)也顯著高于通常可接受的花費(fèi)[116,117]。 (參見“A short primer on cost-effectiveness analysis”)
盡管如此，厄洛替尼在美國被批準(zhǔn)用于與吉西他濱聯(lián)合治療局部進(jìn)展期、不可切除的或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌。
其他人已經(jīng)嘗試通過在吉西他濱/厄洛替尼的骨干治療方案基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗[一種針對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的單克隆抗體]來改善這些結(jié)果[118]。 (參見下文‘針對血管生成的靶向治療方法’)
吉西他濱聯(lián)合西妥昔單抗(一種直接針對表皮生長因子受體的單克隆抗體)的Ⅱ期試驗(yàn)獲得了令人鼓舞的結(jié)果[119]，所以隨后進(jìn)行了一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)的Ⅲ期試驗(yàn)，將745例進(jìn)展期胰腺癌患者隨機(jī)分配至吉西他濱單藥治療組和吉西他濱+西妥昔單抗治療組[120]。聯(lián)用西妥昔單抗并沒有顯著改善客觀緩解率(12% vs 14%)、PFS(3.4個(gè)月 vs 3個(gè)月)和總生存期(中位生存期為6.3個(gè)月 vs 5.9個(gè)月)。
一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究也未能證實(shí)吉西他濱+順鉑的治療方案中加入西妥昔單抗有益處[121]。
針對血管生成的靶向治療方法 — 胰腺癌組織通常還會(huì)過表達(dá)VEGF及其受體[122]。雖然Ⅱ期研究的數(shù)據(jù)令人滿意[123]，但由癌癥與白血病研究小組B(Cancer and Leukemia Group B)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)納入了602例進(jìn)展期胰腺癌患者，得出結(jié)論認(rèn)為吉西他濱+貝伐珠單抗治療方案與吉西他濱單藥治療方案相比并無益處[124]。
如上文所述，在一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中，吉西他濱+厄洛替尼方案與吉西他濱單藥方案相比，僅使患者生存期延長2周。 (參見上文‘針對表皮生長因子受體的靶向治療方法’)
吉西他濱+厄洛替尼方案的基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗是否可獲得額外益處，是另外一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)的研究主題，該試驗(yàn)納入607例先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，將其隨機(jī)分配至吉西他濱+厄洛替尼方案加用貝伐珠單抗組(5mg/kg，每2周1次)或加用安慰劑組[118]。加入貝伐珠單抗組的PFS(中位數(shù)為4.6個(gè)月 vs 3.6個(gè)月)有輕度改善但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而總體生存期(中位數(shù)為：7.1個(gè)月 vs 6個(gè)月，P=0.21)的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毒性在兩組患者中都很明顯。
鑒于貝伐珠單抗的益處有限、有毒性且費(fèi)用較高，目前不能推薦此方案。
其他研究亦未能證實(shí)吉西他濱聯(lián)用阿西替尼或索拉非尼(口服有效的幾種酪氨酸激酶的抑制劑，包括VEGF受體)方案，或吉西他濱聯(lián)用阿柏西普(一種重組融合蛋白，由人VEGF受體1和2的VEGF結(jié)合區(qū)域與人免疫球蛋白G1的Fc段融合構(gòu)成)方案有益處[125-128]。
激素治療 — 觀察到在正常和惡性的胰腺組織中都含有雌激素和生長抑素受體，這為對進(jìn)展期胰腺癌進(jìn)行激素處理提供了理論基礎(chǔ)。
他莫昔芬 — 他莫昔芬(通常是口服，一次10mg、一日2次)作為單藥治療的效果甚微，其客觀緩解率不到10%[129-132]。至少有3項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)在進(jìn)展期胰腺癌患者中比較了他莫昔芬與安慰劑，都未能證實(shí)接受他莫昔芬治療的患者有任何生存優(yōu)勢[133-135]。
奧曲肽 — 有兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較了標(biāo)準(zhǔn)劑量奧曲肽或奧曲肽+FU與安慰劑，都未能證實(shí)奧曲肽方案能使患者有生存獲益[136-138]。
二線治療 — 對于采用含有吉西他濱的方案難治的患者，有限的數(shù)據(jù)提示二線治療可能延長患者生存期，因此，對于維持了良好體能狀態(tài)的患者可考慮行進(jìn)一步化療。在這種情況下，并不存在優(yōu)先選擇的化療方案?？晒┻x擇的適宜方案包括氟嘧啶單藥方案、氟嘧啶+奧沙利鉑方案、或紫衫醇單藥方案。在這種情況下，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建議采用一種氟化嘧啶+奧沙利鉑方案[139]。只要有可能，就應(yīng)鼓勵(lì)患者參與測試新治療方案的臨床試驗(yàn)。
目前幾乎沒有關(guān)于含有吉西他濱的治療方案失敗后患者二線治療的隨機(jī)試驗(yàn)，并且也沒有廣泛接受的治療標(biāo)準(zhǔn)[140-155]。
化療 vs 支持治療 — 僅有一項(xiàng)試驗(yàn)提示，與僅進(jìn)行支持治療相比，二線化療方案能使患者獲益；該試驗(yàn)共納入46例一線吉西他濱單藥方案治療失敗的患者，隨機(jī)分配到最佳支持治療組或支持治療聯(lián)合OFF化療方案組，化療方案如下[156]：
●第8、22日給予奧沙利鉑85mg/m2
●亞葉酸200mg/m2，給藥時(shí)間為30分鐘，隨后FU 2000mg/m2，給藥時(shí)間為24小時(shí)；兩種藥物都在第1、8、15和22日給予
●每6周為1個(gè)化療周期，重復(fù)給藥
該試驗(yàn)因招募的患者數(shù)量不足而被提前終止。然而，化療與支持療法相比，從開始二線治療時(shí)計(jì)算，前者的中位生存期明顯更長(4.8個(gè)月 vs 2.3個(gè)月)；從吉西他濱治療開始時(shí)計(jì)算，前者的中位生存期也更長(9個(gè)月 vs 7.9個(gè)月，P=0.031)。關(guān)于二線的奧沙利鉑/FU/亞葉酸聯(lián)合方案的其他結(jié)果將在下文討論。
治療方案的選擇
一線吉西他濱治療后 — 目前幾乎沒有關(guān)于包含吉西他濱的治療方案失敗后患者二線治療的隨機(jī)試驗(yàn)，并且也沒有廣泛接受的治療標(biāo)準(zhǔn)[140-155]。
奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案 — 除了上述的奧沙利鉑+FU+亞葉酸方案，其他研究還顯示，對于吉西他濱單藥治療失敗的患者，奧沙利鉑與以下藥物聯(lián)用也有獲益：吉西他濱[143,148]、卡培他濱[149]、伊立替康[144,147]或者多西他賽[157]。
●如上文所述，奧沙利鉑+FU+亞葉酸方案[146,158,159]或奧沙利鉑+卡培他濱方案[158]對于吉西他濱難治的疾病有效，而且似乎優(yōu)于僅進(jìn)行最佳支持治療，也優(yōu)于氟嘧啶單藥方案(在大多數(shù)的研究中)，下列研究結(jié)果將闡明上述結(jié)論：
·如上文所述，一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期CONKO-003試驗(yàn)提示：奧沙利鉑(85mg/m2，第8和第22日給予)+短期FU(氟尿嘧啶2000mg/m2，給藥時(shí)間為24小時(shí)，以及亞葉酸200mg/m2，給藥時(shí)間為30分鐘，均在第1、8、15和22日給予)輸注方案(又稱為OFF方案)，優(yōu)于僅采用最佳支持治療[156]。每個(gè)周期時(shí)長42日。該試驗(yàn)由于僅招募到46例患者而提前終止(患者不接受僅進(jìn)行最佳支持治療)。盡管沒有比疾病穩(wěn)定更佳的緩解，但OFF方案組的中位總體生存期明顯更長(4.8個(gè)月 vs 2.3個(gè)月)。接受奧沙利鉑的患者中發(fā)生神經(jīng)毒性的比例明顯更高(48% vs 10%)，但多數(shù)為1級或2級；除此之外，該方案的耐受性良好。
隨后的一項(xiàng)試驗(yàn)中驗(yàn)證了奧沙利鉑的作用，在該試驗(yàn)中，168例吉西他濱難治性進(jìn)展期胰腺癌患者接受相同的FU和亞葉酸(FU/LV)聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利鉑方案治療；大多數(shù)患者(86%-89%)都有癌癥轉(zhuǎn)移[160]。奧沙利鉑組的生存期明顯更長(主要終點(diǎn)，中位數(shù)為5.9個(gè)月 vs 3.3個(gè)月)，腫瘤進(jìn)展時(shí)間也明顯更長(2.9個(gè)月 vs 2.0個(gè)月)。兩組間3級或4級血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生率無顯著差異，然而與預(yù)期一致的是，OFF方案的神經(jīng)系統(tǒng)副作用更加突出。
另一方面，在Ⅲ期PANCREOX試驗(yàn)中，并未顯示在短期輸注FU+亞葉酸方案中增加奧沙利鉑能使患者獲益；該試驗(yàn)納入108例既往用吉西他濱治療的進(jìn)展期胰腺癌患者，隨機(jī)分配到短期輸注FU/LV組和FU/LV+奧沙利鉑組(改良FOLFOX6方案)[161]。在2014年ASCO年會(huì)上發(fā)表一份初步報(bào)告提示，兩組的PFS相近，事實(shí)上FOLFOX方案的中位總生存期則較差(6.1個(gè)月 vs 9.9個(gè)月)。
·奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用也有作用。在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，41例經(jīng)一種既往化療方案治療失敗的患者接受奧沙利鉑+卡培他濱的治療方案。奧沙利鉑給藥方式為：一次130mg/m2，每3周1次；對于65歲以上的患者和體能狀態(tài)評分為2分的患者((表 3))將給藥劑量降低為一次110mg/m2；卡培他濱的給藥方式為：一次1000mg/m2，一日2次，每21日的前14日給藥；對于65歲以上的患者和體能狀態(tài)評分為2分的患者，將給藥劑量降低為一次750mg/m2[149]。有1例患者達(dá)到部分緩解，但22%的患者有臨床獲益；中位PFS為10周。6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的生存率分別為44%和21%。
●對于使用一線吉西他濱治療的患者，沒有關(guān)于FOLFIRINOX(表 4)的前瞻性試驗(yàn)。一項(xiàng)回顧性研究分析了6年間在同一機(jī)構(gòu)接受二線FOLFIRINOX治療的27例患者，發(fā)現(xiàn)他們的客觀緩解率為19%，另有12例患者的疾病穩(wěn)定(44%)，腫瘤進(jìn)展時(shí)間中位值為5.4個(gè)月[162]。56%的患者發(fā)生3級或4級中性粒細(xì)胞減少，但只有1例發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。 (參見上文‘FOLFIRINOX方案’)
●奧沙利鉑與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用也有作用[143,148]。例如，在一項(xiàng)研究中，33例患者接受二線GEMOX方案治療，7例患者有部分緩解，而52%的患者有臨床獲益[143]。
●一項(xiàng)病例系列研究納入30例接受奧沙利鉑+伊立替康方案治療的患者，3例患者有部分緩解(其中2例患者隨后接受手術(shù)切除)，6例患者有臨床獲益；23%的患者在1年時(shí)仍然存活[144]。
伊立替康脂質(zhì)體 — 伊立替康脂質(zhì)體制劑(MM-398)是一種納米脂質(zhì)體包封的制劑，與標(biāo)準(zhǔn)伊立替康相比，脂質(zhì)體制劑能使伊立替康在循環(huán)中持續(xù)更長的時(shí)間；這能夠使腫瘤細(xì)胞內(nèi)攝取更多藥物并使更多伊立替康轉(zhuǎn)化為其活性形式即SN38[163]。國際性Ⅲ期NAPOLI-1試驗(yàn)評估了伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸的有效性，該試驗(yàn)納入417例吉西他濱難治性局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，將這些患者隨機(jī)分成3組：每周給予氟尿嘧啶(2000mg/m2)和外消旋亞葉酸(200mg/m2)，每6周為1個(gè)周期，在每周期的前4周每周給予(對照組)；單用伊立替康脂質(zhì)體(120mg/m2，每3周給予1次)；或者聯(lián)用伊立替康脂質(zhì)體(劑量為80 mg/m2)，之后再給予氟尿嘧啶2400mg/m2和外消旋亞葉酸400mg/m2，每2周給予1次[164]。依照標(biāo)準(zhǔn)亞葉酸方案，在聯(lián)合治療組中可聯(lián)用地塞米松和5-羥色胺受體拮抗劑。
使用聯(lián)合治療時(shí)中位總生存時(shí)間(主要終點(diǎn))更長(中位總生存期6.1個(gè)月 vs 4.2個(gè)月，HR 0.67，95%CI 0.49-0.92)，且PFS也更長(3.1個(gè)月 vs 對照組的1.5個(gè)月)。12周時(shí)，應(yīng)用聯(lián)合治療的患者中有57%的患者存活且無進(jìn)展，而對照組中這一患者比例僅為26%。兩組客觀緩解率分別為16%和1%。聯(lián)合治療組最常報(bào)道的3級或更差不良事件為中性粒細(xì)胞減少(27%)、乏力(14%)、腹瀉(13%)、嘔吐(11%)、惡心(8%)、虛弱無力(8%)和腹痛(7%)。沒有證實(shí)伊立替康脂質(zhì)體單藥治療的有效性優(yōu)于對照組，相較于聯(lián)合治療，伊立替康脂質(zhì)體單藥治療的毒性作用，這提示該藥應(yīng)當(dāng)僅以聯(lián)合用藥的方式使用。
根據(jù)這些結(jié)果，批準(zhǔn)liposomal irinotecan與氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合使用，治療先前已應(yīng)用了含吉西他濱方案治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者[165]。推薦的伊立替康脂質(zhì)體劑量和給藥方案為一次70mg/m2，靜脈輸注持續(xù)90分鐘，在亞葉酸和氟尿嘧啶應(yīng)用之前給予，每2周給予1次。對于UGT1A1*28等位基因?yàn)榧兒闲偷幕颊?，推薦的伊立替康脂質(zhì)體起始劑量為一次50mg/m2，每2周1次。 (參見“化療藥物的腸道毒性”，關(guān)于‘尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性’一節(jié))
其他方案 — 替吉奧是一種口服有效的氟嘧啶，對吉西他濱難治性胰腺癌有輕度作用[166,167]。但在美國尚不可用。
一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)納入32例吉西他濱難治性進(jìn)展期胰腺癌患者，提示卡培他濱(一次1000mg/m2，一日2次，每21日為1個(gè)周期，每個(gè)周期的前14日給藥)+厄洛替尼(一次150mg，一日1次)方案具有輕度有效性[153]。雖然只有3例(10%)患者達(dá)到放射影像學(xué)緩解，但另有5例患者的CA19-9水平下降大于等于50%，中位生存期為6.5個(gè)月。3級或4級的毒性包括腹瀉(17%)、皮疹(13%)、手足綜合征(13%)和口炎(10%)。
雷替曲塞(Tomudex)是一種葉酸類似物，是純胸苷酸合酶抑制劑，在加拿大和其他國家已上市，但在美國尚不可用。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)顯示了雷替曲塞+伊立替康的活性，該試驗(yàn)納入38例吉西他濱治療失敗的患者，比較了21日為1個(gè)周期的雷替曲塞單藥方案(一次3mg/m2，每個(gè)周期的第1日給予)和21日為1個(gè)周期的雷替曲塞(一次3mg/m2，每個(gè)周期第2日給予)+伊立替康(一次200mg/m2，每個(gè)周期第1日給予)方案[140]。聯(lián)合治療組在以下方面均優(yōu)于單藥治療組：客觀緩解率(16% vs 0)、臨床獲益率(29% vs 8%)、PFS(4個(gè)月 vs 2.5個(gè)月)和總生存期(6.5個(gè)月 vs 4.3個(gè)月)。
一項(xiàng)單組試驗(yàn)也得出類似的結(jié)果，該試驗(yàn)在吉西他濱一線治療失敗后，給予21日為1個(gè)周期的雷替曲塞(一次3mg/m2，每個(gè)周期第1日給予)+奧沙利鉑(一次130mg/m2，每個(gè)周期第1日給予)方案[151]。41例患者中有10例(24%)有部分緩解，中位生存期為5.2個(gè)月。
其他試驗(yàn)顯示伊立替康+短期輸注FU+亞葉酸具有輕度作用[168,169]。兩項(xiàng)Ⅱ期研究共納入90例吉西他濱難治性進(jìn)展期胰腺癌患者，部分緩解率分別為8%和14%，疾病控制率(客觀緩解加上病情穩(wěn)定)約為35%。
一項(xiàng)回顧性研究納入34例接受連續(xù)治療的化療難治性轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，評估了包含伊立替康+吉西他濱+FU+亞葉酸+順鉑(G-FLIP)方案[142]。客觀緩解率較高(部分緩解率為24%，另有21%患者病情穩(wěn)定)，中位生存期為10.3個(gè)月。然而，血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生率明顯，38%患者出現(xiàn)3級或4級中性粒細(xì)胞減少，53%患者出現(xiàn)血小板減少；非血液系統(tǒng)毒性相對不常見。雖然這些結(jié)果似乎有希望，但該方案尚未在一項(xiàng)納入吉西他濱難治性胰腺癌患者的前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)行過評估。
紫杉醇作為單藥治療時(shí)具有輕度作用：
●二線的紫衫醇每周1次給藥方案，在30例吉西他濱治療失敗的患者中進(jìn)行了研究[170]?？陀^緩解率為10%，而總體疾病控制率為47%(14/30例)；從開始紫杉醇治療時(shí)計(jì)算，中位生存期為6.7個(gè)月。
●納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫杉醇(即Abraxane)作為二線藥物也有輕度作用。在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，19例吉西他濱難治的進(jìn)展期胰腺癌患者接受納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療(一次100mg/m2，28日為1個(gè)周期，每個(gè)周期的第1、8和15日給藥)；只有1例達(dá)到部分緩解，6例患者以病情穩(wěn)定為最佳緩解[171]。估計(jì)的中位總體生存期為7.3個(gè)月。
一線FOLFIRINOX治療后 — 對于一線FOLFIRINOX治療失敗的患者，目前二線化療方案的相關(guān)研究數(shù)據(jù)極少，且尚無相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)。 (參見上文‘FOLFIRINOX方案’)
可能的選擇包括單用吉西他濱、吉西他濱+蛋白結(jié)合型紫杉醇，或者是單用紫杉烷類。一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究探討了在這種情況下吉西他濱+蛋白結(jié)合型紫杉醇的有效性和耐受性，該研究納入57例連續(xù)患者，這些患者在FOLFIRINOX治療失敗后，所用治療方案與MPACT試驗(yàn)中所用方案相同(表 6)[172]。 (參見上文‘吉西他濱+納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫衫醇’)
客觀緩解率為18%，而總體疾病控制率為58%，中位總體生存期為8.8個(gè)月，中位PFS為5.1個(gè)月。接受治療的患者中，有40%的患者發(fā)生3級或4級毒性作用，其中包括中性粒細(xì)胞減少(13%)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性(13%)、虛弱無力(9%)和血小板減少(7%)。
患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。
以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)
●基礎(chǔ)篇(參見“患者教育：胰腺癌(基礎(chǔ)篇)”)
●高級篇(參見“Patient education: Pancreatic cancer (Beyond the Basics)”)
總結(jié)與推薦 — 與最佳支持治療相比，全身化療能夠使進(jìn)展期胰腺癌患者獲益，可以改善疾病相關(guān)的癥狀和生存期。 (參見上文‘FU聯(lián)合治療方案 vs 支持治療’)
一線治療
●對于ECOG(表 3)體能狀態(tài)評分良好(0或1分(表 4))、血清總膽紅素水平小于正常值上限的1.5倍且能夠耐受強(qiáng)化治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，我們建議使用FOLFIRINOX方案，而不是吉西他濱單藥方案或吉西他濱為基礎(chǔ)的二聯(lián)方案(Grade 2B)。(參見上文‘FOLFIRINOX方案’和“胰腺癌的治療方案”)吉西他濱+納米微粒型白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nabpaclitaxel)方案(表 6)或吉西他濱+卡培他濱方案(表 7)，是對FOLFIRINOX方案的可接受、且毒性可能更低的替代方案。 (參見上文‘吉西他濱+一種紫杉烷類’和‘吉西他濱+卡培他濱’)
●對于EOCG體能狀態(tài)評分不為0或1分的患者，我們建議采用吉西他濱單藥方案(表 2)(Grade 2C)。(參見上文‘吉西他濱’)對于偏愛口服藥物方案便利性的患者，替吉奧(S-1)單藥方案(如果可用)是吉西他濱單藥方案的合理替代方案。
●對于盡管已放置支架但血清膽紅素仍大于正常值上限1.5倍的患者，我們更傾向使用FOLFOX方案，而不是含有吉西他濱的方案，因?yàn)榧魉麨I通過肝臟代謝。 (參見上文‘FOLFIRINOX方案’)
●當(dāng)給予吉西他濱時(shí)，我們建議不要使用固定劑量速率輸注給藥方法來代替吉西他濱的標(biāo)準(zhǔn)給藥方法(Grade 2B)。因?yàn)樯鲜鼋o藥方法并不能使患者獲得顯著的生存期益處，并且可增加毒性。 (參見上文‘吉西他濱’)
二線治療 — 對于初始采用吉西他濱治療失敗后仍有較好體能狀態(tài)的患者，我們建議進(jìn)行二線治療，而非最佳支持治療(Grade 2B)。尚不明確最佳治療方案，但對于初始使用含吉西他濱方案治療失敗的患者，選擇包括一種奧沙利鉑/氟嘧啶聯(lián)合治療(如FOLFOX)方案(表 5)，或者是伊立替康脂質(zhì)體+氟尿嘧啶(FU)+亞葉酸。 (參見上文‘一線吉西他濱治療后’和“胰腺癌的治療方案”)
對于初始FOLFIRINOX治療失敗患者的最佳治療方案，目前仍未確定。對于保持良好體能狀態(tài)的患者，合理的選擇包括吉西他濱+蛋白結(jié)合型紫杉醇(nabpaclitaxel)方案或者吉西他濱單藥治療。 (參見“胰腺癌的治療方案”)
