作者：范建高（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科）
導讀
隨著肥胖、糖尿病、代謝綜合征的流行，普通成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患病率高達3%～6%，并已成為肝硬化、肝細胞癌和肝移植愈來愈重要的原因。
節(jié)制飲食和（或）體育鍛煉在一年內(nèi)減重7%以上對NASH有治療作用。然而，絕大多數(shù)患者難以有效減重，更難長期維持體重在理想范圍。即使接受減肥手術(shù)亦不保證完全逆轉(zhuǎn)NASH，高達50%以上的纖維化性NASH患者減肥術(shù)后肝纖維化并不改善甚至惡化。為此，針對NASH患者肝臟損傷的藥物治療至關(guān)重要。針對NASH不同致病途徑的2a、2b和3期臨床試驗是當前國內(nèi)外新藥研發(fā)的熱點和難點，傳統(tǒng)的保肝抗炎藥物在NASH及肝纖維化治療中的作用和地位引人關(guān)注。
一、NASH的臨床試驗終點
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病譜包括單純性脂肪肝、NASH及其相關(guān)肝纖維化和肝硬化。單純性脂肪肝僅需改變生活方式的非藥物治療，而肝活檢證實的NASH，尤其是有顯著肝纖維化患者以及疑似NASH及進展期肝纖維化患者，還需要在改變生活方式的同時進行藥物干預。至今NASH的藥物治療研究主要聚焦于由NAFLD活動性評分（NAS）所定義的脂肪性肝炎的改善。除了改善NAS評分外，NASH組織學消退的證據(jù)也被認為是大多數(shù)NASH臨床試驗中的一個重要的基本終點。
很重要的一點就是要認識到即使NAS評分確實給出了很有價值的可用來評估個體NASH組織學方面的可量化的評分手段，但程度分級卻仍是主觀性的。觀察者間對NAS評估的主觀差異性問題，例如肝細胞氣球樣變（NASH的一種重要病理表現(xiàn)）至今仍懸而未決。另外，作為單獨的病理表現(xiàn)的氣球樣變并不是肝臟相關(guān)病死率獨立預測因子。為此，治療終點必須是能反映肝臟相關(guān)病死率的硬結(jié)局指標。越來越多的證據(jù)表明，肝纖維化是預測死亡的最佳因子，并且可能會充當NASH試驗臨床相關(guān)結(jié)局的最佳替代終點。
除了肝組織學改變外，伴肝硬化的NASH受試者的其他重要的結(jié)局指標還包括測定肝靜脈壓力梯度（HVPG）值，主要原因是肝硬化患者生存率下降與高于某個特定閾值的HVPG數(shù)值有關(guān)。盡管誰都想提高生存率，但由于NASH自然病程十分漫長，且這類人群還有其他合并癥，所以能找出這種終點的試驗會變得難以設(shè)計和執(zhí)行。
盡管NASH組織學評估方面的價值是不可否認的，但是肝臟活檢是侵襲性的且不易被患者所接受。在臨床實踐中，為了評估肝損傷和肝纖維化好轉(zhuǎn)與否而重復肝活檢是不太可行的。目前，一系列研究正在開發(fā)和驗證一套非侵襲性方法用于評估NASH纖維化并記錄其進展或逆轉(zhuǎn)。為了加強NAFLD和NASH的新藥研發(fā)，必須攻克能否以非侵襲性方式確定這些治療學終點的一系列挑戰(zhàn)。
最后，除了那些能預測死亡率的重要臨床指標外，將能反映患者體驗的患者報告結(jié)局指標考慮在內(nèi)也是極為重要的。因此，使用研究疾病所用的特定的有效的手段，比如在NASH臨床試驗中慢性肝病問卷調(diào)查（CLDQ）-NAFLD-NASH，將具有重要意義。
二、NASH新藥研發(fā)現(xiàn)狀
隨著對NAFLD/NASH發(fā)病機制研究的不斷深入，胰島素抵抗、脂肪毒性、氧化應激、免疫或細胞因子或線粒體功能改變，以及細胞凋亡等致病途徑共同參與了NASH的發(fā)生和發(fā)展。因此，針對這些發(fā)病機制的靶向干預是當前研究的熱點，目前這些治療靶點的探索分別處在不同研究階段，但是多數(shù)研究僅僅是圍繞單一靶點干預展開的，而針對NASH發(fā)病機制不同靶點的多種藥物聯(lián)合干預是將來研究的方向，治療靶點需要兼顧防治肝脂肪變、炎癥、肝細胞損傷及纖維化。
01
奧貝膽酸（OCA）
奧貝膽酸（OCA）是一種法尼酯X受體（FXR）激動劑，可以提高胰島素敏感性，減少肝脂肪變、炎癥和纖維化。在奧貝膽酸治療NASH的2期臨床試驗中，治療組NAS評分下降2分的比例顯著高于安慰劑組，并且肝纖維化無惡化趨勢。盡管治療組血脂紊亂加劇，但是聯(lián)用他汀能夠降低治療組血清LDL-C水平。該藥正在進行的3期臨床試驗的研究對象為NASH合并顯著肝纖維化（F2和F3），主要終點是肝纖維化改善且NAS積分不惡化或NASH消退且無肝纖維化惡化，同時有許多次要終點并觀察遠期結(jié)局，旨在客觀評估新藥療效和安全性。
02
Elafibranor
Elafibranor是過氧化物酶體增殖物激活受體-α和受體-δ雙重受體激動劑。在Elafibranor與安慰劑對照治療NASH的2b期臨床試驗的GOLDEN研究中，120mg/d的Elafibranor持續(xù)一年可以讓ITT人群NASH緩解且不伴肝纖維化惡化，活動期的進展性NASH患者效果尤其顯著。Elafibranor具有良好的耐受性且降低患者心血管代謝風險。治療組血清肌酐水平升高，停藥后恢復正常。正在進行的Elafibranor治療NASH的3期臨床試驗（RESOLVE-IT）將研究的主要終點定義為不伴肝纖維化惡化的NASH消退，該研究也將繼續(xù)跟蹤全因死亡率以及肝硬化和肝病不良結(jié)局發(fā)生率等遠期結(jié)局。
03
Cenicriviroc（CVC）
Cenicriviroc（CVC）是一種CCR2/CCR5趨化因子受體阻斷劑，能調(diào)節(jié)肝臟炎癥反應和肝纖維化之間的相互作用。在一項為期2年的2b期國際多中心隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，289例成年NASH患者應用了CVC，第一年的初步結(jié)果顯示該藥能改善肝纖維化程度而不加劇NASH，并且安全性良好，副作用主要有疲勞（2.8%）和腹瀉（2.1%）。另一項有關(guān)NASH治療試驗聚焦?；o酶A羧化酶（ACC）抑制劑抑制肝臟脂質(zhì)的從頭合成，初步研究顯示ACC抑制劑能降低血清ALT水平、肝臟彈性值以及磁共振檢測的肝臟脂肪定量。
許多新藥研發(fā)試圖逆轉(zhuǎn)模式動物NASH肝硬化，一旦有藥物在臨床試驗中被證實有效，必將推動該研究領(lǐng)域的快速進展。原先一直認為肝硬化不可逆轉(zhuǎn)，然而目前已發(fā)現(xiàn)治愈丙型肝炎病毒感染或抑制乙型肝炎病毒復制?？赡孓D(zhuǎn)肝硬化。探討慢性肝炎肝纖維化時肝臟損傷自愈能力的機制或許可以產(chǎn)生新的治療方法，從而改變包括NASH在內(nèi)的慢性肝病的患者自然史。
盡管全球在NASH的新藥研發(fā)領(lǐng)域熱情高昂且投入巨大，至今美國和歐盟食品藥品監(jiān)督管理局并無認可的NASH治療方案，推測當前的研究成果會在不久的將來用于臨床實踐。鑒于肝纖維化是NASH患者死亡最強烈的預測因子，臨床上亟需治療NASH的新藥，更需防治NASH相關(guān)肝纖維化的新藥。當前所有進行中的2b期或3期抗纖維化藥物的臨床試驗都需要前后肝活檢確定肝纖維化的變化，這個要求給臨床試驗設(shè)計強制添加了一些限制，比如肝活檢的侵襲性，無法在試驗期間定期監(jiān)測肝組織學改變。盡管肝活檢能獲取很多信息，但是NASH和肝纖維化分級方法并不能普遍且精確預測結(jié)局，用形態(tài)測量方法進行肝纖維化量化評估也許可以改善對NASH患者預后的判斷能力。在肝硬化確診后肝臟膠原蛋白還在累積增加，此時用標準病理評分方法不能發(fā)現(xiàn)這種變化，而用形態(tài)學測定方法評估膠原蛋白含量則可準確判斷肝纖維化的改變。
三、現(xiàn)有藥物對NASH的治療效果
美國肝病研究協(xié)會(AASLD)指南推薦，只有肝活檢確診的NASH患者需要考慮藥物治療?，F(xiàn)在已有幾種藥物用于NAFLD和NASH的臨床試驗，但是由于出現(xiàn)了與預期不一致的結(jié)局和/或在隨機對照試驗中缺乏治療效益而未被推薦使用。
01
格列酮類藥物
格列酮類藥物能夠上調(diào)脂聯(lián)素的表達，增加脂肪細胞對脂肪酸的合成和攝取，從而減少肝臟和骨骼肌等器官脂肪酸的攝取。吡格列酮可以改善NASH患者肝組織脂肪變、炎癥、氣球樣變和NAS評分，達到NASH消退的目標，甚至可以改善肝纖維化。然而，如果血清ALT數(shù)值降至正常后就停藥，那么格列酮類藥物的療效就不能維持且會導致NASH復發(fā)。另外，需要關(guān)注吡格列酮增加體重、誘發(fā)心衰并可能膀胱癌的發(fā)病風險的副作用。美國肝病研究協(xié)會NAFLD最新指南指出，吡格列酮能夠改善伴或不伴2型糖尿病的NASH患者肝組織學病變，可在權(quán)衡患者效益風險之后決定是否應用。另外，2型糖尿病患者應用該藥之前建議先做肝活檢明確有無NASH。
02
維生素E
維生素E是一種抗氧化劑，它能通過阻斷肝細胞固有凋亡途徑和防止氧化應激，從而防治肝損傷。PIVENS試驗顯示，800IU/d的維生素E改善NASH患者肝脂肪變、炎癥、氣球樣變、NAS評分，實現(xiàn)NASH的消退。然而，長期使用維生素E可能與出血性卒中和前列腺癌發(fā)病風險升高有關(guān)。盡管如此，美國肝病研究協(xié)會NAFLD指南推薦，800IU/d的維生素E用于肝活檢確診的非糖尿病NASH成人。該指南也指出，不推薦維生素E用于糖尿病患者、未行肝活檢的NAFLD患者、NASH肝硬化或不明原因的肝硬化患者。
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利拉魯肽
利拉魯肽是一種在進食后分泌的長效GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激動劑。GLP-1是由小腸和近端結(jié)腸L細胞分泌的，可以刺激胰島β細胞分泌胰島素，減少肝臟葡萄糖生成，延長胃排空時間，從而增加飽腹感，并具有心臟保護效益。天然GLP-1半衰期小于2分鐘，但是人工合成的GLP-1類似物利拉魯肽的半衰期可維持24小時。在一項2期臨床試驗中，每日一次皮下注射利拉魯肽1.8mg可逆轉(zhuǎn)NASH，并以最小的副作用（主要是腹瀉等胃腸道反應）改善關(guān)鍵代謝危險因素（BMI、血糖、HDL-C），有待進一步的3期臨床試驗驗證。
04
保肝藥
目前在我國廣泛應用的水飛薊素、雙環(huán)醇、多烯磷酰膽堿、甘草酸二胺、還原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸等保肝藥物的安全性良好，在藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝病等患者中已取得相對確切的療效，但這些藥物對NASH和肝纖維化的治療效果需要設(shè)計嚴謹?shù)呐R床試驗求證。韓英等報道，對于合并糖調(diào)節(jié)受損和肝酶增高的NAFLD患者，在改變生活方式和口服二甲雙胍的基礎(chǔ)上，雙環(huán)醇（25 mg,tid,po）降低血清轉(zhuǎn)氨酶和改善NAFLD患者肝臟炎癥損傷的效果優(yōu)于維生素E（100 mg,tid,po）。提示保肝抗炎藥物作為綜合治療的重要組分可用于NASH的輔助治療。
總之，盡管NASH的臨床流行病學研究已取得很多突破性進展，但是當前NASH唯一有效的治療方法還是減肥。在NASH新藥研發(fā)領(lǐng)域，擬要解決的關(guān)鍵問題之一是發(fā)現(xiàn)可替代肝活檢能精確反映死亡硬結(jié)局的非侵襲性治療終點，至今NASH臨床試驗還有許多關(guān)于最佳治療終點的爭論。肝活檢是臨床試驗療效評估最常用的評估方法，盡管其為次佳的和具有侵襲性的方法，NASH消退和（或）肝纖維化改善仍是廣為接受的治療終點，現(xiàn)有新藥臨床試驗主要聚焦在抗肝纖維化和治療NASH方面，兩種甚至多種藥物聯(lián)合治療或許前景更好。在有效藥物被證實或“特效”新藥出現(xiàn)之前，臨床醫(yī)生需加強NASH患者的體重管理和代謝及心血管危險因素的控制，并合理應用雙環(huán)醇等傳統(tǒng)的保肝藥物，從而爭取阻止肝病進展，減少肝病殘疾和死亡。
來源：肝膽相照公益行動
