作者 中日友好醫(yī)院 代華平教授
中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會常委兼間質(zhì)性肺疾病學(xué)組組長
中國呼吸醫(yī)師協(xié)會常委兼總干事
中國呼吸醫(yī)師協(xié)會間質(zhì)性肺疾病工作委員會主任委員
IPF是一類以進(jìn)行性的、局限于肺部的、以肺纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯募膊?，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。病理上呈現(xiàn)普通間質(zhì)性肺炎（UIP）的組織學(xué)征象，肺功能顯示限制性通氣障礙和（或）換氣障礙。流行病學(xué)調(diào)查顯示，IPF的中位生存期約為2~3年，五年生存率不足30%，甚至比某些癌癥的生存率都低。近年來，IPF 發(fā)病率與患病率呈上升趨勢，而與之不相稱的是醫(yī)生和公眾對IPF的總體認(rèn)知率低，導(dǎo)致患者就醫(yī)晚，漏診和誤診率高。除了診斷困難，目前IPF的主要治療方法包括肺康復(fù)、氧療、肺移植等，缺乏有效的治療藥物。
尼達(dá)尼布是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時作用于血小板源性生長因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）3個靶點(diǎn)，通過競爭性與這些受體結(jié)合，尼達(dá)尼布能夠阻止下游信號傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化，減緩IPF的疾病進(jìn)展?，F(xiàn)將尼達(dá)尼布在IPF領(lǐng)域發(fā)揮的治療作用、研究證據(jù)、指南推薦以及為中國患者帶來的獲益整理如下，以期為今后臨床實(shí)踐奠定充分的理論基礎(chǔ)。
循證研究結(jié)果證實(shí)尼達(dá)尼布獨(dú)特優(yōu)勢
顯著延緩肺功能下降，止住IPF患者“無法呼吸的痛”
TOMORROW研究以及INPULSIS研究匯總分析中，納入了1231例IPF患者，對用力肺活量（FVC）年下降率、首次急性加重時間、基于基線圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分的變化及52周內(nèi)死亡率進(jìn)行匯總和薈萃分析，從而探索尼達(dá)尼布與安慰劑治療IPF患者的有效性及安全性 。
結(jié)果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，三項(xiàng)研究均一致顯示，尼達(dá)尼布可以顯著減緩患者FVC年下降率約50%（分別為52%、45%和68%）。并且在不同特征的患者人群中，尼達(dá)尼布均能有效延緩FVC下降。
同時，研究結(jié)果也證實(shí)，尼達(dá)尼布可持續(xù)改善患者肺功能，尼達(dá)尼布治療組與安慰劑組的FVC自基線處平均變化在早期即開始分離，這一效果在3個月時已顯現(xiàn)，并在第52周時肺功能持續(xù)具有顯著差異，可達(dá)110 ml~140 ml。
在INPULSIS研究中，與安慰劑相比，尼達(dá)尼布治療后肺功能改善或下降減緩的患者更多。
降低患者急性加重發(fā)生風(fēng)險
INPULSIS-1和INPULSIS-2匯總分析結(jié)果顯示，經(jīng)獨(dú)立審查委員會盲態(tài)下裁定，與安慰劑相比，尼達(dá)尼布顯著降低確認(rèn)或疑似急性加重發(fā)生風(fēng)險為68%，風(fēng)險比（HR）為0.32[95%可信區(qū)間（CI）為0.16~0.65]，P=0.0010。
TOMORROW研究和INPULSIS研究的匯總分析顯示，尼達(dá)尼布顯著降低IPF患者急性加重發(fā)生風(fēng)險達(dá)47%，HR為0.53（95%CI為0.34~0.83），P=0.0047。
此外，一項(xiàng)薈萃分析共納入12項(xiàng)針對藥物治療IPF的隨機(jī)對照臨床研究。結(jié)果顯示，尼達(dá)尼布是唯一能夠顯著降低IPF患者急性加重風(fēng)險的抗纖維化藥物。
降低IPF患者死亡風(fēng)險，延長患者預(yù)期壽命
TOMORROW研究以及INPULSIS研究的匯總分析還顯示，尼達(dá)尼布能夠顯著降低治療期間IPF患者的死亡風(fēng)險達(dá)43%，HR為0.57（95%CI為0.34~0.97），P=0.0274。另外一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析，納入吡非尼酮、尼達(dá)尼布或N-乙酰半胱氨酸治療IPF的共10項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究，以期綜合評估治療方案的療效與安全性。結(jié)果顯示，僅尼達(dá)尼布顯著降低IPF患者的死亡風(fēng)險。相比安慰劑，尼達(dá)尼布可顯著降低患者的全因死亡率和呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率。
而針對于患者生存的數(shù)據(jù)，納入六項(xiàng)研究[為期52周的TOMORROW研究及其開放標(biāo)簽延長試驗(yàn)、為期52周的INPULSIS-1和INPULSIS-2研究及其開放標(biāo)簽延長試驗(yàn)（INPULSIS-ON）、至少6個月的有安慰劑對照及隨后長達(dá)12個月的開放標(biāo)簽階段的Ⅲb期研究]的數(shù)據(jù)，根據(jù)韋伯（Weibull）分布評估患者死亡時間，預(yù)測接受尼達(dá)尼布治療患者中位生存期為8.5年，而安慰劑組患者為3.3年。
安全性與耐受性良好，為患者治療“保駕護(hù)航”
在TOMORROW研究以及INPULSIS研究這三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布表現(xiàn)出了較為一致的安全性。
最常見不良事件是胃腸道癥狀，嚴(yán)重程度一般為輕度或中度，大部分腹瀉事件發(fā)生在治療的最初3個月內(nèi)，研究中5%的患者因腹瀉事件停藥。在保證藥物治療療效的情況下，尼達(dá)尼布治療IPF患者的耐受性良好，這些為臨床醫(yī)生給予患者藥物治療提供了信心，同時能夠提高患者對藥物治療的耐受性，進(jìn)而增強(qiáng)依從性，保障藥物治療療效的充分發(fā)揮，形成良性循環(huán)。
國內(nèi)外指南共識推薦，進(jìn)一步強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)治療地位
2015年7月，美國胸科學(xué)會（ATS）聯(lián)合歐洲呼吸學(xué)會（ERS）、日本呼吸學(xué)會（JRS）以及拉丁美洲胸科學(xué)會（ALAT）共同發(fā)布了IPF臨床實(shí)踐指南，ATS/ERS/JRS/ALAT官方臨床實(shí)踐指南中首次明確地推薦了尼達(dá)尼布用于治療IPF。
2016年6月，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺疾病學(xué)組發(fā)表了《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》，其中指出尼達(dá)尼布能夠顯著減少IPF患者FVC下降的絕對值，一定程度上緩解疾病進(jìn)展，被推薦用于IPF治療。
2019年，尼達(dá)尼布同樣作為國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《罕見病診療指南（2019年版）》中的IPF治療推薦用藥。
由此可見，目前尼達(dá)尼布的藥物作用機(jī)制明確，具有精準(zhǔn)的分子靶向作用，也是唯一被國際指南、國內(nèi)共識和2019國家罕見病診療指南推薦的治療間質(zhì)性肺疾病（ILD）的靶向藥物。
標(biāo)準(zhǔn)治療用藥進(jìn)入中國臨床實(shí)踐，為IPF患者帶來更多治療選擇與獲益
目前，多項(xiàng)國際多中心的臨床研究均包含中國患者。在尼達(dá)尼布的Ⅲ期注冊試驗(yàn)INPULSIS研究中，共納入了全球1066例IPF患者，中國共16家醫(yī)院參加其中，不僅貢獻(xiàn)了占全球1/10的病例數(shù)（101例），并且中國患者在臨床研究中的有效性、安全性結(jié)果與整體研究人群中觀察到的特征基本保持一致，且對藥物的反應(yīng)趨勢更好。
具體數(shù)據(jù)顯示，尼達(dá)尼布治療中國IPF患者能夠降低其FVC年下降率約為50%，且在治療3個月后，F(xiàn)VC較基線處變化趨于穩(wěn)定，而總?cè)巳簠s呈略微下降趨勢。
尼達(dá)尼布在我國的上市申請?jiān)?017年4月獲原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）承辦受理，2017年6月被列入優(yōu)先審評，并于2017年獲批用于我國IPF患者治療，僅歷時5個月時間。該藥物的正式獲批上市，對我國的IPF患者和呼吸科醫(yī)生來說都是振奮人心的好消息。這不僅能夠?yàn)榛颊邘砀嗟闹委熯x擇和生存獲益，也為呼吸領(lǐng)域醫(yī)生提供了有力的治療武器。
除了已完成、仍進(jìn)行中的治療IPF的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)及延長試驗(yàn)，中國還參與了當(dāng)前正在進(jìn)行中的尼達(dá)尼布更多的全球Ⅲ期研究，如治療罕見病系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD）、治療進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾?。≒F-ILD）的研究，旨在為ILD患者帶來福音。
IPF治療藥物選擇非常有限，尼達(dá)尼布通過循證研究證據(jù)與指南共識的推薦，被認(rèn)定為“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥”而獲得優(yōu)先審評，解決了臨床實(shí)踐對IPF治療藥物的迫切需求。該藥物在極短時間內(nèi)于中國獲批上市，正式進(jìn)入臨床。
據(jù)悉，尼達(dá)尼布已被納入我國個別省的大病醫(yī)保目錄，為此我們呼吁，能夠盡快推進(jìn)將尼達(dá)尼布納入國家醫(yī)保目錄的進(jìn)程，從而減輕IPF患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，惠及更多患者，為IPF患者帶來生命的希望。
全文將同時刊發(fā)于2019年4月18日《中國醫(yī)學(xué)論壇報·醫(yī)保特刊》E7版 編輯劉芊
