序言
阿爾茨海默病作為失智癥中最常見的一種，是人們主要研究的對象，但至今為止，科學家們?nèi)〉玫某晒⒉槐M如人意。
哪怕是該病的成因這樣最基礎的問題，實際上我們所有的也只是猜測。
在阿爾茨海默病和一些其他神經(jīng)退行性疾病的患者腦中，存在被稱為amyloid的蛋白斑塊，這種淀粉樣的蛋白斑塊由一些錯誤折疊的蛋白組成。長期以來，人們一直認為這些淀粉樣蛋白是破壞記憶和運動神經(jīng)元功能的罪魁禍首。然而，斯坦福大學醫(yī)學院的一項研究似乎顛覆了這一理論，文章發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上。
在之前基友研究人員就曾發(fā)表文章指出，β-淀粉樣蛋白能夠在小鼠中逆轉類似多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)退行性變。而新研究顯示，盡管一些amyloid形成蛋白的片段（包括tau和朊蛋白）也會形成纖維，但這些纖維能夠快速緩解小鼠的神經(jīng)退行性癥狀。
“我們發(fā)現(xiàn)，至少在某些情形下，這些多肽對大腦是有益的，”文章的通訊作者Lawrence Steinman教授說，他也是多發(fā)性硬化癥領域的專家。“人們一直認為淀粉樣蛋白是有害的，這種觀念需要改變。理解這一點是我們研究多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默并和帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病的基礎?！?/p>
如果amyloid形成蛋白是有害的，那么在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中敲除或抑制這些蛋白應該對疾病有所緩解。但此前研究顯示，上述措施只會加重小鼠的病情。研究人員指出，amyloid形成蛋白實際上是機體為了保護自身而合成的，在機體內(nèi)非常普遍。這些蛋白作為分子伴侶起作用，能夠在損傷位點附近，幫助清除與炎癥和免疫應答有關的有害分子。
由氨基酸組成的蛋白，在合成后需要折疊成為特定的三維結構。錯誤折疊的蛋白無法執(zhí)行正常功能，必須及時清除。而錯誤折疊的amyloid形成蛋白，會先后形成長纖維和淀粉樣蛋白斑塊。這些蛋白斑塊持續(xù)出現(xiàn)在阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中。
人們認為，上述纖維破壞了細胞膜，干擾了細胞間傳遞神經(jīng)信號的有序離子/分子流。而這些蛋白的出現(xiàn)對于臨床醫(yī)生而言，意味著神經(jīng)退行性變。不過，Steinman的新研究改變了人們對amyloid形成蛋白的認識。
研究人員對一些amyloid形成蛋白進行了研究（包括β-淀粉樣蛋白），分析了這些蛋白六個氨基酸片段的作用。他們發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，這些六聚體多肽能夠暫時逆轉疾病癥狀。若停止治療，小鼠會在幾天內(nèi)患上多發(fā)性硬化癥。
研究顯示，與全長蛋白相比，六聚體片段更容易形成纖維也更易于解離，而且這些纖維無法破壞細胞膜。此外，這些六聚體纖維還能夠抑制全長蛋白形成有害的纖維。研究人員將這些六聚體與多發(fā)性硬化癥患者的血樣混合，發(fā)現(xiàn)六聚體形成的纖維能夠結合許多有害分子，使之從血液中分離出來。（這些有害分子涉及炎癥和免疫應答。）
“這些六聚體纖維可以將損傷位點附近的危險物質去除，”Steinman說。研究人員希望這些六聚體能夠成為治療多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病的新途徑。
延伸閱讀：什么是β-淀粉樣蛋白？
β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）分子量約4kDa，由β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而來，由細胞分泌，在細胞基質沉淀聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用。
β 淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) 是由淀粉樣前體蛋白( amyloid precursor protein，APP) 經(jīng) β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有 39～43 個氨基酸的多肽。它可由多種細胞產(chǎn)生，循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質液中，大多與伴侶蛋白分子結合，少數(shù)以游離狀態(tài)存在。
1984年，科學家在阿爾茲海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白，隨后，學界在β淀粉樣蛋白和阿爾茲海默病之間建立了聯(lián)系。1988年，在英國求學的Claude Wischik從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白，首次試圖證明Tau蛋白可能是導致阿爾茨海默病的原因。
然而，隨著時間推移，最近幾十年國際上所有針對淀粉樣蛋白假說的靶向性藥物基本均告失敗，至今沒有一種藥品能夠被證明有效治愈或延緩阿爾茨海默病，人們開始越來越質疑有關β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病元兇的假設。
實際上，淀粉樣蛋白假說也并不是阿爾茨海默病的唯一病因假說，在之前關愛惟士的文章中，我們給大家介紹過另一種假說：
細菌感染可能是導致失智癥的關鍵因素？聊聊那些失智癥原因的假說
最近，越來越多的科學家，比如最近哈佛大學麻省總醫(yī)院的Rudolph E. Tanzi博士和Robert D. Moir博士，也發(fā)表了類似的研究成果，仿佛在論證：β淀粉樣蛋白是大腦感染后的免疫應激反應，β淀粉樣蛋白在大腦的細胞組織中扮演的角色是有益的，而非破壞者。它將入侵大腦的病毒、細菌和真菌包裹，并將有害的病原體聚集成塊兒，防止它們感染傷害大腦。
而實際上，到底是什么導致的阿爾茨海默病，直到今天為止，人類仍未能清晰地證明。
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