上世紀九十年代，小分子藥物阿托伐他汀上市，銷售峰值近129億美金，帶來了小分子藥物的黃金時代。21世紀初，新靶點的發(fā)現(xiàn)和抗體制備技術的不斷成熟催化抗體藥物的高速發(fā)展，持續(xù)誕生重磅藥物，與此同時，小分子藥物仿創(chuàng)能力漸臻完善，專利過期的原研藥迎來專利懸崖，黯然從全球top30的王座中退位讓賢。因此，2020年全球top30藥物的榜單中，小分子藥物僅占9席。
然而，沒有人永遠年輕，但永遠有人年輕著。曾經年輕的抗體藥物在三十年的發(fā)展中漸趨成熟。修美樂、K藥、阿柏西普等重磅單抗藥物在未來十年將陸續(xù)迎來專利到期。屆時這些曾經的藥王們只能任由生物類似物向其發(fā)起猛烈進攻，目睹百億市場不斷被蠶食，top30榜單即將迎來下一輪大洗牌。那么在這一輪大洗牌中將單抗藥物無情推倒的后浪會是誰呢。是合縱連橫、劍拔弩張的雙抗，還是浮浮沉沉、風云再起的ADC？是風靡一時、重新出發(fā)的細胞療法，還是時勢造英雄、意氣風發(fā)的mRNA？盡管抗體的應用可以追溯到利用“人痘”預防天花，但直到上世紀70年代雜交瘤技術的發(fā)明，抗體才真正展露其治療性藥物潛力。雜交瘤技術通過將產生抗體的漿細胞與腫瘤細胞融合成為雜交瘤細胞，從而持續(xù)分泌單克隆抗體，自此單抗藥物登上歷史舞臺。
自1986年批準首個治療性抗體藥物之后，F(xiàn)DA已經批準了過百款抗體藥物，抗體藥物已進入極速發(fā)展階段。從1986年的首款單抗到第二款單抗藥物，經歷了8年；然后從第50款單抗到第100款單抗，僅僅過去了6年。不僅抗體藥物的研發(fā)速度大大加快，其設計形式也發(fā)生著日新月異的變化。曾經的標準形式單抗藥物已經從又貴又難的堂前燕成為了醫(yī)保降價?？停袌鰧τ谛滦涂贵w藥物的追求已經在更高、更快、更全面的道路上一路狂奔。轉眼間，雙抗已成為各家抗體藥企軍火庫里的必需品，ADC的deal數(shù)量和質量也都屢創(chuàng)新高，抗體藥物已進入非標準形式的新型抗體時代。來源：Nature reviews drug discovery近日榮昌生物26億美金license out其重磅產品維迪西妥單抗的新聞刷屏了醫(yī)藥人的朋友圈，這不僅是國內藥企出海能力的重要體現(xiàn)，也反映出了ADC藥物潛在市場價值之大及其受到關注之巨。國際上與ADC相關的重磅deal也是不勝枚舉，如吉利德耗資210億美元收購Immunomedics獲得其ADC產品Trodelvy、Seattle Genetics與默沙東共同開發(fā)其ADC藥物ladiratuzumab vedotin等。近年來，隨著新的接頭、小分子毒素、抗體以及靶點發(fā)現(xiàn)技術的不斷發(fā)展，ADC早期的毒性問題不斷被克服，陸續(xù)有ADC藥物成功上市，使其經歷了沉寂期后又獲得了新一輪的關注。FDA近年來對于ADC的審評速度更是如同坐上直升機一般，自2000年通過首個ADC藥物的上市申請以來，F(xiàn)DA截止目前共批準了12個ADC藥物，其中8個都是2018年以后獲批上市的，呈現(xiàn)出單抗藥物2006年后的井噴狀態(tài)。來源：global clinical trials data克服了payload脫落導致毒性副反應之后，ADC成為了更加精準、更加安全的magic bullet。眾所周知，所謂ADC（antibody-drug conjugate）是由具有靶向性的抗體與具有殺傷性的小分子化藥通過一個連接子連接起來的藥物，因此可以理解為具有靶向性的化療藥物。1、由小分子化藥帶來的細胞毒性更強，因此對于腫瘤細胞的殺傷力更強；2、腫瘤細胞靶向性強，分子量更大、半衰期更長，副作用更小，且相比小分子靶向藥，機體更不易對ADC產生耐藥突變；3、可應用靶點范圍更廣， ADC可以利用其抗體部分靶向并用payload發(fā)揮細胞毒性作用，治療窗口更寬，拓寬了可應用靶點范圍。正如生物學中常說的結構決定性質，ADC的結構賦予其magic bullet的超能力，但同時也帶來了一系列ADC設計和生產工藝上的困難，包括連接大分子與小分子的linker設計、小分子payload的開發(fā)、以及開發(fā)抗體與小分子的生產工藝。近年來，雙抗領域的商業(yè)合作和投資事件如雨后春筍，不管是通過自建技術平臺或是收購、參股雙抗biotech公司，亦或是與雙抗biotech公司共同開發(fā)共享權益等形式，我們看到 Roche、禮來、BI、艾伯維等國際大廠對雙抗平臺的加速布局不可謂不堅決。翻看這些大廠最新管線圖，雙抗儼然已成為它們的重磅資產，而大廠之外的其他抗體藥企業(yè)亦是如此。雙抗平臺將作為單抗平臺2.0版，成為所有布局單抗領域企業(yè)的必爭之地。
雙抗賽道如此火熱的原因主要還是技術路線自身的優(yōu)勢，可以解決過去單抗無法解決的問題、滿足臨床未滿足的需求。與單抗相比，雙抗增加了一個特異性抗原結合位點，因而特異性更強、更能準確靶向腫瘤細胞并降低脫靶毒性。1、兩個抗原結合位點可以結合腫瘤細胞和免疫細胞，重新定向免疫細胞，將免疫細胞募集至腫瘤細胞周圍，增強對腫瘤的殺傷力；2、可以同時阻斷兩種不同的信號通路從而增強細胞殺傷毒性；3、與兩種不同的細胞表面抗原結合后，相對而言可能潛在增加結合特異性，降低脫靶等引起的副作用，有望降低聯(lián)合療法的高不良事件發(fā)生率。單抗聯(lián)合療法是目前藥物臨床使用的重要方向，以康方生物PD-1/CTLA-4雙抗AK104為例，臨床研究表明，AK104安全性與PD-1或PD-L1單藥療法相當，顯著低于聯(lián)合療法的毒性。
來源：nature reviews drug discovery兩個不同的抗原結合位點使雙抗變得更強了，但也使其下游的純化變得更難了。雙抗生產中最常出現(xiàn)的問題就是輕鏈和重鏈的錯配，這使得雙抗的下游純化難度大大增加。針對這個問題，目前的解決思路包括，在下游純化過程中需要針對產生的不同雜質采取不同的純化方法；從雙抗設計角度試圖降低雙抗的錯配率。新冠疫情爆發(fā)，mRNA疫苗橫空出世，mRNA技術在新冠疫苗上的成功，不但為全人類帶來了福音，而且通過新冠疫苗為mRNA賽道的安全性和有效性積累了足夠多的數(shù)據，為監(jiān)管部門后續(xù)的審批鋪平了道路。
后新冠時代，mRNA在疫苗之外的巨大應用潛力也得到關注，一躍成為新藥研發(fā)領域炙手可熱的明星技術。截止到2021年8月，僅mRNA頭部公司BioNtech，Moderna與CureVac三家公司市值就已近3000億美金，同時在銷售額上，Moderna與BioNtech都取得了巨大成功，2021年H1，BioNtech與Pfizer合作的BNT162b2銷售額就高達113億美元，預計全年的銷售收入更將達到335億美元；Moderna銷售額達59.30億美元，預計全年銷售將達到192億美元。也難怪Nature Review預計到2035年，mRNA藥物全球銷售額有望達到120-150億美金（含新冠疫苗）。來源：nature review drug discovery目前，mRNA作為全球最火熱的生物制藥賽道之一，各個大廠都加大了對于mRNA平臺的投入，前段時間賽諾菲32億美金收購mRNA疫苗開發(fā)企業(yè)Translate Bio的新聞刷爆了朋友圈，同時，除了預防性疫苗，學界與投資界也在不斷尋找mRNA在腫瘤治療性疫苗、蛋白補充療法、基因編輯治療等的應用，目前全球mRNA研發(fā)前列的企業(yè)在運用mRNA作為治療性疫苗和治療性藥物，都有了積極的嘗試。來源：nature review drug discovermRNA之所以能夠引起全球的廣泛關注，主要得益于mRNA藥物的以下幾大優(yōu)勢：1.安全性高，不存在基因整合的風險，且mRNA在體內易于降解，表達時間相對可控；2.易于放大生產，生產過程標準化高且成本低，可以快速迭代響應；3.可以引起多種免疫反應，治療前景廣闊。mRNA可以觸發(fā)模式識別受體（PRR）引起先天免疫反應，同時可以激起包括T和B細胞在內的適應性免疫反應，免疫激活作用強大，可以用于腫瘤疫苗等在內的多種療法。
mRNA的受歡迎程度以及優(yōu)勢顯而易見，但仍有諸多問題仍需解決。包括mRNA遞送系統(tǒng)（LNP的大規(guī)模生產、LNP專利等問題）、mRNA加帽率以及目前對mRNA的免疫機制尚不清晰等問題。和大部分生物制藥技術發(fā)展路徑類似，CAR-T療法的一路發(fā)展反映出無數(shù)代科學家的不懈努力，從William Coley在1893年認識到免疫系統(tǒng)治療癌癥的潛力，到1984年Rosenberg將過繼性免疫治療推上歷史舞臺，緊接著1993年Zelig Eshhar制造出第一個CAR-T細胞，再到FDA在2017年批準了首個CAR-T細胞治療產品。細胞治療技術逐漸在腫瘤治療領域中大放異彩?，F(xiàn)如今，已經有五款CAR-T細胞治療產品獲得FDA批準上市，國內復興凱特第一款CAR-T細胞產品已上市，藥明巨諾的瑞基(奧)侖賽注射液(JWCAR029)已獲批。CAR-T代表的“免疫細胞殺傷癌癥”已經徹底從概念變?yōu)榱爽F(xiàn)實，相伴隨著，CAR-T產品的銷售額逐年增加，同時，后起之秀TCR-T、CAR-NK等細胞治療技術在研發(fā)賽道中你追我趕，不相上下。隨著CAR-T熱度的不斷上升，全球越來越多的企業(yè)與高校進入改賽道的研究，據不完全統(tǒng)計，截至2020年中，全球共開展各類CAR-T臨床試驗671項。隨著行業(yè)的不斷成熟，CAR-T相關賽道喜報頻傳，近期， 藥明巨諾的CAR-T獲批，Umoja Biopharma公司宣布完成2.1億美元B輪融資，利用CRISPR技術的通用型CAR-T公司茂行科技獲數(shù)千萬元融資，老牌CAR-T公司斯丹賽獲超4千萬美元C輪融資等等，都顯示出細胞治療賽道的良好發(fā)展?jié)摿Α?/span>來源：Cellular & Molecular Immunology
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