（作者：郭宇鵬 來源：優(yōu)選資本）
Tamas Bartfai博士曾經(jīng)說過：關(guān)于新藥市場只需記住三件事：美國市場，美國市場，美國市場。
熟悉我們的朋友都知道，我們團隊在對項目的評判都是基于：“美國市場優(yōu)先”。甚至在最極端不利的估值模型中我們會將中國市場的價值歸零，然后估算新藥的項目價值。
誠然上面的判斷是基于美國新藥市場占據(jù)全球新藥市場50%以上這一事實總結(jié)出的正確結(jié)論，但是作為一個中國本土的投資機構(gòu)，我們也一直在思考：若我們將目光局限在國內(nèi)，那么基于國內(nèi)現(xiàn)實的支付能力，一個多大規(guī)模的細分疾病市場才有可能為投資機構(gòu)提供回收成本 賺取平庸利潤的機會？
我想這個問題好多人都想過，但是卻從來沒有認真算過這筆賬。新藥的估值模型很多投資機構(gòu)和投資銀行都有參考模型，大致路數(shù)是一樣的，但是總感覺少了點煙火氣。
在一切分析開始之前首先說明這次的分析將基于DCF進行測算，原因有兩個：
（1）基于DCF的NPV依舊是測算項目價值中最通用的方法，尤其是在測算一個項目的絕對價值的時候，而且跨行業(yè)的比較也相對直觀。無論創(chuàng)新藥行業(yè)有多少光環(huán)或者特殊性，它首先是一個用來賺取利潤的買賣，這是一個冰冷的事實。the business of business is business，從長期來看利潤毫無疑問是企業(yè)估值的錨。
（2）這個方法不受市場熱度的影響。DCF受詬病最多的地方就是它給與項目的估值與市場（無論1級還是2級）最終的成交價值的差距可能相當(dāng)大，畢竟投資機構(gòu)利潤的來源本質(zhì)上來說還是交易的差價。但是市場的熱度有高有低，并不符合估算的謹慎原則。當(dāng)然DCF及其變種rNPV也是最常用的估值方法。
我們還是按照國際慣例先把目光放到美國。
首先，我們先引用Tufts University在2014年公布的一組數(shù)據(jù)：每個新藥進入市場的平均成本大約26億美元，其中包括14億美元的直接研發(fā)投資和12億美元的直接研發(fā)投資的時間成本資本化，不包括每個藥物平均3.12億美元的上市后支出（主要是4期臨床等）。
這組數(shù)據(jù)的質(zhì)量十分高，文章的數(shù)據(jù)是分析了來自10個藥廠的106個研發(fā)項目。藥廠的銷售和研發(fā)投入規(guī)?？偤驼既蚯?0制藥企業(yè)銷售和研發(fā)投入的35%。
化合物是自研項目，在1995年至2007年期間進入臨床，數(shù)據(jù)收集截止至2013年底。在此期間符合條件的候選藥一共1442個，從中隨機挑選106個進行數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計，其中87個是小分子化學(xué)藥，19個是生物大分子包括10個單克隆抗體和9個重組蛋白。
我們對具體成本是多少并不在意，但文章揭示出了一個十分有趣的事實，整個研發(fā)周期的資本化成本約占總成本的45%，簡而言之我們將實際研發(fā)支出乘上1.8就是真實的總成本。
在Tufts University的文章中各個管線從首次合成到進入臨床試驗的平均耗時是31.2個月，從1期臨床到上市（包含F(xiàn)DA的NDA/BLA審批時間）是96.8個月。目前中國部分藥品從申報臨床到上市的速度相當(dāng)快，例如信達生物的PD-1，2016年1月25日遞交臨床申請，2016年8月17日獲批臨床，2018年12月27日正式上市，從臨床開始到上市僅用了28個月。上市申請是基于一個單臂的以O(shè)RR作為臨床首要終點的2期臨床試驗。我們認為這僅僅是特殊時期的特殊做法，所以對中國新藥公司的研發(fā)周期預(yù)測我們將依然參考美國的數(shù)據(jù)。
還要特別指出一點，Tufts University的文章中直接研發(fā)投資的時間成本資本化的WACC選用的是10.5%，這個成本是股票和債權(quán)的混合成本，肯定顯著低于中國新藥公司在一級市場上股權(quán)融資的成本。
2016年，Aylin Sertkaya的文章披露了各個病種在美國開戰(zhàn)臨床實驗的實際成本。這篇文章通過分析數(shù)千份CRO合同得到了各個疾病領(lǐng)域各期臨床的平均成本。
一期臨床成本大致從140萬美元（疼痛/麻醉領(lǐng)域）到660萬美元（免疫調(diào)節(jié)劑領(lǐng)域），臨床規(guī)模從入組11人到170人。二期臨床成本大致從700萬美元（心血管領(lǐng)域）到1960萬美元（血液學(xué)疾病領(lǐng)域），臨床規(guī)模從入組148人到389人。三期臨床成本大致從1150萬美元（皮膚病領(lǐng)域）到5290萬美元（疼痛/麻醉領(lǐng)域），臨床規(guī)模從入組216人到1431人。
為了對比中美臨床成本的差別我們特別咨詢了幾位準備或已經(jīng)在美國開始臨床的公司創(chuàng)始人，適應(yīng)癥主要分布在癌癥，代謝，孤兒藥領(lǐng)域。
各位創(chuàng)始人的反饋大致綜合如下：中國的臨床成本近幾年增長的非常快，目前臨床成本根據(jù)適應(yīng)癥不同大致是在美國的50%-100%，在部分適應(yīng)癥領(lǐng)域除了通常的支出外可能還需要給醫(yī)院額外的支持以加速臨床招募。此外現(xiàn)階段國內(nèi)臨床人員素質(zhì)和數(shù)量的瓶頸導(dǎo)致國內(nèi)臨床的進展速度會比同等規(guī)模的美國臨床略慢，而根據(jù)以往的研究臨床試驗時長的增加恰恰是臨床試驗費用上升的主要原因之一。
綜上所述我們假設(shè)中國臨床的實際支出為美國的70%。另外十分有趣的一點是，反饋中美臨床試驗成本相當(dāng)?shù)膭?chuàng)始人都以癌癥作為疾病領(lǐng)域或有癌癥管線。
下面我們假設(shè)一個最簡單的臨床試驗僅有：
1個包含SAD/MAD/FE的1期臨床；
1個POC的雙盲2期臨床；
1個PIVOT三期臨床。
那么按照這個極限狀態(tài)，在美國完成臨床試驗的對外支付的研發(fā)成本3700萬美元（300萬 1400萬 2000萬），在中國相應(yīng)的成本為2590萬美元，折合人民幣18130萬元。
目前在中國全套的臨床前成本大致在2000萬-3000萬元人民幣，我們?nèi)≈虚g數(shù)2500萬元人民幣。那么一個極限簡單的臨床前 臨床實際對外支出成本20630萬元人民幣，再加上約占總成本45%的研發(fā)周期資本化成本，研發(fā)總成本將超過37500萬元人民幣。
請注意以上測算僅僅是某藥品某一個適應(yīng)癥的測算，如果多適應(yīng)癥藥物，研發(fā)總成本翻上幾倍不足為奇。正常來說即便是單一適應(yīng)癥的藥物為了測試單用/聯(lián)用等臨床方案所需的臨床試驗也遠比測算模型多得多，例如華領(lǐng)的第四代GKA到目前為止已經(jīng)展開/完成了7個Ⅰ期臨床，1個Ⅱ期臨床和2個Ⅲ期臨床。
算完成本端，我們再把眼光放在銷售端。
DCF模型的核心貼現(xiàn)要素是自由現(xiàn)金流，預(yù)測新藥研發(fā)項目未來自由現(xiàn)金流量的公式如下：
公司自由現(xiàn)金流(FCFF)=(1-稅率(t))×息稅前利潤(EBIT) 折舊與攤銷-資本性支出-凈營運資本變動
因為DCF測算中的藥物公司的自由現(xiàn)金流與公司的研發(fā)規(guī)劃相關(guān)，需要公司管理層做出大量的長期性計劃和提供假設(shè)，難以預(yù)測。而且此次測算是一個虛擬化的極限狀態(tài)測算并未特指任何公司，故本次用凈利潤代替自由現(xiàn)金流，以“銷售百分比”的形式預(yù)測假設(shè)相關(guān)變量。凈利潤百分比照搬前10大制藥企業(yè)的平均凈利潤率20%，貼現(xiàn)率使用與之前測算資本化率相同的10.5%。上市時專利剩余時間假設(shè)為13年，爬坡期假設(shè)為5年。
計算公式如下：
第1年
（0.2X凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第2年
（0.4X凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第3年
（0.6X凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第4年
（0.8X凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第5年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第6年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第7年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第8年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第9年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第10年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第11年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第12年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
第13年
（凈利率X巔峰銷售額）/（1 10.5%）^n
13年總值相加要求≧37500萬元
經(jīng)過簡單計算一個有價值的適應(yīng)癥至少需要3.5億元人民幣的巔峰銷售額。
藥品定價方面參考兩個案例，一是微芯生物的西達本胺，另外一個是華領(lǐng)醫(yī)藥在采訪中對于其第四代GKA定價的回復(fù)。
微芯生物的西達本胺可以算作一類適應(yīng)癥的典型案例。西達本胺作為一個PTCL二線藥物對比其他方案有極大的OS優(yōu)勢，復(fù)發(fā)/難治PTCL患者不使用西達本胺的情況下整體的中位總生存期（OS）為5.8個月，西達本胺理論上應(yīng)該有極高理論滲透率。
PTCL每年我國年新發(fā)患者數(shù)約為1.3萬人-1.6萬人，病人人數(shù)小有孤兒藥概念且治療的緊迫性高。
2016年至2018年，微芯生物西達本胺片銷售收入分別為5575.88萬元、9268.30萬元、1.37億元，占主營業(yè)務(wù)收入的比例分別為65.33%、83.88%、92.57%，西達本胺片的平均銷售價格分別為10253.56元/盒、8557.99元/盒、7349.93元/盒。（據(jù)推測這個數(shù)據(jù)應(yīng)該扣除了贈藥所繳納的增值稅，故實際價格應(yīng)該比這個更高，但高多少無法測算）。西達本胺標準品每盒24片，單片劑量5mg。對于IPI在0到1的低危病人，西達本胺單用每次使用30mg，2次/周，單用患者mPFS2.1月。對于IPI在2到5的中高危病人，西達本胺聯(lián)合化療每次使用20mg，2次/周。聯(lián)合方案21d為1個周期，最多行6個周期。對于IPI在0到1的低危病人每個人每月2盒，對于IPI在2到5的中高危病人每個人每月0.9盒。
據(jù)公開信息，北腫朱軍教授曾披露，按照國家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）要求，西達本胺上市后曾對臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分析包括2015年2月~2017年12月來自全國252家研究中心共計1064例復(fù)發(fā)/難治PTCL患者。
患者基線信息顯示，多數(shù)為腫瘤晚期體能狀況較差的患者，88.1%為Ⅲ、Ⅳ期患者，48.7%為IPI評分3~5分。病理亞型分布基線分析顯示，AITL比例增加，NK/T和ALCL比例減少。其中553例（52%）的患者接受西達本胺單藥治療；511例（48%）接受西達本胺聯(lián)合治療。共有393例患者因各種原因停藥，用藥≤6周停藥的患者最多，占所有停藥患者的41.2%?；颊咧形挥盟帟r間為72.5天。通過回溯性的研究我們可以發(fā)現(xiàn)平均每個患者使用西達本胺不超過4盒，即每人貢獻銷售額不超過3萬元，西達本胺上市的第四年實際市場滲透率已經(jīng)超過30%。
從以上實例中我們可以得到如下信息：
1、在中國目前對于致命且人數(shù)很少的適應(yīng)癥，即便擁有明確藥效的情況下可行的定價也不超過20萬/年。
2、PFS的時間極大的影響藥品的巔峰銷售
如果我們假設(shè)藥品A的mPFS為6個月，定價仿照西達本胺20萬/年，期望滲透率50%。那么為了達到35000萬元的預(yù)期銷售巔峰，適應(yīng)癥相應(yīng)的每年發(fā)病率至少要高于7000人每年才能保本。
以上結(jié)論是基于兩個假設(shè)：（1）臨床成功率100%；（2）遠低于平常的臨床實驗花費，根據(jù)我們的經(jīng)驗，通常的臨床試驗設(shè)置至少是極簡設(shè)置花費的3倍以上。換句話說，目前在中國類癌癥適應(yīng)癥至少要達到2萬人/年的發(fā)病人數(shù)才可能保本。
提請?zhí)貏e注意：本文中適應(yīng)癥人群指的是藥物通過3期臨床所獲得的在指南中的治療地位及其相應(yīng)的潛在用藥人群。
在慢性病方面，我們對于定價參考華領(lǐng)醫(yī)藥前一陣接受采訪時的說法。
“問：新藥如何定價?”
答：作為一個口服的降糖藥，目前中國醫(yī)保對于降糖藥的保護范圍大概為每年6000-7000元，為了更好服務(wù)患者，我們的創(chuàng)新藥價格可能不會比這個價格高太多。我們不希望把價格定得高，之后再一次一次降價，而是希望把價格定在合理水平，讓人人買得起?！?div style="height:15px;">
如果我們假設(shè)藥品B機制有獨特性且療效有一定競爭力，定價6000元/年/人，期望滲透率10%。那么為了達到35000萬元的預(yù)期銷售巔峰，適應(yīng)癥的存量病人至少要達到600萬人。
以上結(jié)論是基于兩個假設(shè)：（1）臨床成功率100%；（2）遠低于平常的臨床實驗花費，換句話說，目前在中國慢性病癥適應(yīng)癥至少要達到1500萬病人存量才可能保本。
若是臨床風(fēng)險較低的me-too產(chǎn)品類癌癥適應(yīng)癥至少要達到2萬人/年的發(fā)病人數(shù)，慢性病癥適應(yīng)癥至少要達到1500萬病人存量經(jīng)濟回報才會相對理想。而對于臨床風(fēng)險高的FIC，目前中國的價格體系不支持此類創(chuàng)新。
