從去年年底開始TIM3臨床陸續(xù)公布了一些數(shù)據(jù)，首先是SITC18上TSR022（TIM3）聯(lián)合TSR042（PD1），兩個(gè)劑量組4個(gè)PR（ORR=13%），在PDL1 CPS大于1的人群中ORR=33%。
然后再ASCO-SITC上，LY3321367（TIM3）單用ORR=4.3%（經(jīng)PD1/PDL1抗體治療的患者），和PDL1抗體聯(lián)用數(shù)據(jù)沒有公布。
再接著昨天恒瑞開了TIM3單抗（SHR1702）和SHR1201聯(lián)用的臨床。
再接著AACR上諾華公布了TIM3抗體MBG453和PD1抗體PDR001聯(lián)用的結(jié)果。先回顧一下MBG453。2015年進(jìn)入臨床（首個(gè)進(jìn)入臨床的TIM3抗體），2016AACR報(bào)了親和力170pM，阻斷活性6.4nM，半衰期6天，和PD1抗體協(xié)同。之后就沒了，一直到今年AACR。
背景：1.TIM3表達(dá)在T細(xì)胞表面是耗竭CD8T的標(biāo)志物之一；2.TIM3表達(dá)在DC細(xì)胞表面抑制抗原遞呈。
MBG453作用機(jī)制阻斷TIM3/PtdSer（磷脂酰絲氨酸），解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T和DC的抑制，和PD1抗體聯(lián)用就是增效。
臨床動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)TIM3抗體和PD1抗體具有協(xié)同作用，協(xié)同效果要顯著的優(yōu)于和CTLA4抗體聯(lián)用。此外在臨床樣本中，對(duì)PD1耐藥的患者CD4/CD8細(xì)胞表面TIM3表達(dá)顯著增加。
MBG453的理化性質(zhì)，都是16年的數(shù)據(jù)。
臨床試驗(yàn)分成2各組，Ia劑量爬坡，從80-1200mg，一共87個(gè)人；Ib聯(lián)用，一共86個(gè)人。主要終點(diǎn)是安全性和耐受性以及RP2D，次要終點(diǎn)是有效性，PK和PD指標(biāo)。
關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)療法治療后進(jìn)展的晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，接受經(jīng)PD1/PDL1抗體治療的患者，ECOG 0-2。
基線：中位年齡60歲；MBG453單藥組中PD1/PDL1抗體naive患者86.2%，聯(lián)用組中這個(gè)比例為73.3%。常見瘤種基本都囊括了。
截止2018年7月，單藥組只有1個(gè)患者在組，進(jìn)展退組率85.1%，1例AE退組，3例死亡；聯(lián)用組還有11個(gè)患者在組，進(jìn)展退組率72.1%，5例AE退組，4例死亡。
PDR001對(duì)MBG453的PK沒有影響，低劑量半衰期短可能是由于靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物分布。
以可溶性的TIM3作為PD標(biāo)志物，不知道這里是怎么測(cè)的，也就是800mg Q4W sTIM3水平達(dá)到平臺(tái)期，在結(jié)合瘤內(nèi)TIM3的RO，RP2D選擇800mg Q4W，600 Q3W或400 Q2W都行。
安全性方面就是安全，這個(gè)和TSR022以及LY3321367一樣。聯(lián)用組有1例因?yàn)橹匕Y肌無力死亡，免疫相關(guān)AE在單用和聯(lián)用沒有差太多。（是安全還是無效的信號(hào)？）
有效性方面，沒有CR，單藥0%的ORR，聯(lián)用有4例PR，ORR為4.7%，SD為39.5%。解釋說這些患者都是重度化療的人群，現(xiàn)在臨床這樣不能說明什么。
單用就強(qiáng)說了，在結(jié)直腸和卵巢癌中SD接近1年。
4個(gè)PR的患者，分別是2個(gè)CRC，1個(gè)SCLC，1個(gè)NSCLC，其中NSCLC患者接受過PD1抗體治療，其余3例都是接收的放化療。兩個(gè)響應(yīng)的CRC分別是MSS和MSI，是不是有可能這兩個(gè)患者只是對(duì)PDR001響應(yīng)了？還有那么多PD1抗體 Naive的患者，接收了放化療，也有超過用藥1年的患者，怎么就不響應(yīng)了呢？說好的放化療可以啟動(dòng)腫瘤免疫的呢？
鑒于CRC患者可能只是對(duì)PD1抗體響應(yīng)，SCLC患者PR后又PD，最有說服力的就是PR的NSCLC患者。44歲，有吸煙史，腦轉(zhuǎn)，接受過腦補(bǔ)放療，1線的卡鉑+培美曲塞+貝伐，SD；2線Nivolumab治療，還是SD；2年后接受MBG453+PDR001，目前已經(jīng)治療超過1年，第3個(gè)周期時(shí)PR。
入組時(shí)TIM3，PDL1，LAG3都高表，有CD8浸潤(rùn)。
NSCLC在聯(lián)用組里一共6個(gè)人，其中5個(gè)人接受過PD1/PDL1抗體，PR的患者也是接受過PD1抗體的，既然她入組前檢測(cè)到了TIM3高表，那其余4個(gè)沒有響應(yīng)的呢？
標(biāo)志物這方面發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組IFNg的表達(dá)要高于MBG453單用組，但是樣本太小，下結(jié)論還早。
結(jié)論：虛不虛？
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