導讀
TEXT/SOFT聯(lián)合分析8年隨訪結(jié)果在2017年圣安東尼奧乳腺癌大會上公布之后，于2018年6月正式發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。研究數(shù)據(jù)顯示，接受卵巢功能抑制的年輕乳腺癌患者顯示更好的治療結(jié)局，且風險最高的患者獲益最多。
SOFT和TEXT試驗設(shè)計
2003年，國際乳腺癌研究小組為了研究在輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上添加卵巢功能抑制（OFS）是否會提高絕經(jīng)前女性乳腺癌患者的療效，就開展了兩項大規(guī)模隨機臨床試驗，它們是卵巢功能抑制試驗（SOFT）和他莫昔芬和依西美坦試驗（TEXT）。隨訪5年后，研究結(jié)果顯示，與他莫昔芬聯(lián)合OFS相比，依西美坦聯(lián)合OFS顯著降低了患者的5年乳腺癌復發(fā)率。但在他莫昔芬聯(lián)合OFS與他莫昔芬單藥相比，并沒有顯著降低患者的5年乳腺癌復發(fā)率。為此，研究者進行了更長時間的隨訪。
SOFT和TEXT試驗納入的都是絕經(jīng)前的早期ER 女性乳腺癌患者。
SOFT試驗將患者1:1:1分為三組：他莫昔芬單藥組（20mg，每天一次）、他莫昔芬聯(lián)合OFS組和依西美坦聯(lián)合OFS組（依西美坦25mg，每天一次），通過曲普瑞林藥物注射（3.75mg肌內(nèi)注射，每28天一次）或雙側(cè)卵巢切除術(shù)或卵巢輻射來達到卵巢功能抑制的目的。研究旨在比較OFS聯(lián)合他莫昔芬或OFS聯(lián)合依西美坦是否比他莫昔芬單藥在預防ER 乳腺癌女性患者的復發(fā)方面更有效。
TEXT試驗將患者1:1分為兩組：依西美坦聯(lián)合曲普瑞林組和他莫昔芬聯(lián)合曲普瑞林組，研究旨在比較曲普瑞林聯(lián)合依西美坦治療ER 乳腺癌是否比曲普瑞林聯(lián)合他莫昔芬更有效。
SOFT試驗最新結(jié)果
（1）8年無病生存
中位隨訪8年后，8年無病生存率他莫昔芬聯(lián)合OFS組為83.2%，他莫昔芬單藥組為78.9%（HR=0.76；95%CI，0.62-0.93；P=0.009）；依西美坦聯(lián)合OFS組為85.9%，與他莫昔芬單藥治療相比（HR=0.65；95%CI，0.53-0.81）。在他莫昔芬的基礎(chǔ)上加上OFS顯著提高了患者的無病生存率（Figure 2A）。之前接受過化療的患者由于復發(fā)風險較高，8年無病生存率較低，他莫昔芬單藥組為71.4%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為76.7%，依西美坦聯(lián)合OFS組為80.4%（Figure 2C）。
Figure2. SOFT試驗中位隨訪8年后的DFS
HER2-陽性患者和HER2-陰性患者的亞組分析顯示，HER2-陽性患者他莫昔芬基礎(chǔ)上添加OFS相比他莫昔芬單藥8年無病生存有額外獲益（HR=0.41；95%CI，0.22-0.75），且相比HER2-陰性患者獲益更大[HR=0.83；95%CI，0.67-1.04；P=0.04（交互作用）]；依西美坦的基礎(chǔ)上添加OFS相比他莫昔芬單藥對HER2-陽性和HER2-陰性患者獲益率相當[P=0.44（交互作用）]。之前接受過化療的HER2-陰性患者，他莫昔芬單藥治療組8年無病生存率為71.9%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為73.9%；依西美坦聯(lián)合OFS組為83.1%（Figure 3）。
Figure 3. SOFT所有患者及依據(jù)HER2狀態(tài)和化療分層患者的無病生存
（2）8年無遠處復發(fā)率
在依西美坦的基礎(chǔ)上添加OFS與他莫昔芬單藥相比，降低了患者的遠處復發(fā)風險（HR=0.73；95%CI，0.55-0.96），但在他莫昔芬的基礎(chǔ)上添加OFS遠處復發(fā)率未顯著降低（HR=0.86；95%CI，0.66-1.13；P=0.28）（Figure.4A）。大部分遠處復發(fā)都發(fā)生在之前接受過化療的患者中。對于這部分患者來說，他莫昔芬單藥組8年無遠處復發(fā)率為80.0%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為82.1%，依西美坦聯(lián)合OFS組為84.5%。對于之前接受過化療的HER2-陰性患者來說，他莫昔芬單藥組8年無遠處復發(fā)率為80.8%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為79.8%，依西美坦聯(lián)合OFS組為86.8%（Figure.4C）。
（3）總生存率
他莫昔芬聯(lián)合OFS組患者8年總生存率顯著高于他莫昔芬單藥組（93.3% vs 91.5%，HR=0.67；95%CI，0.48-0.92；P=0.01），依西美坦聯(lián)合OFS組患者8年總生存率為92.1%（vs 他莫昔芬單藥組，HR=0.85；95%CI，0.62-1.15）（Figure.4B）。大部分死亡病例都發(fā)生在之前接受過化療的患者中，對于這部分患者來說，他莫昔芬單藥組8年總生存率為85.1%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為89.4%，依西美坦聯(lián)合OFS組為87.2%。之前接受過化療的HER2-陰性患者，他莫昔芬單藥組8年總生存率為85.2%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為87.7%，依西美坦聯(lián)合OFS組為88.7%（Figure.4D）。
Figure 4.SOFT無遠處復發(fā)和總生存分析
TEXT和SOFT最新聯(lián)合分析結(jié)果
（1）8年無疾病生存
中位隨訪9年后，依西美坦聯(lián)合OFS組8年無疾病生存率為86.8%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組8年無疾病生存率為82.8%（HR=0.77；95%CI，0.67-0.90；P＜0.001）（Figure.5A）。在HER2-陰性患者中，依西美坦聯(lián)合OFS組8年無疾病生存率為88.1%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組8年無疾病生存率為82.7%（HR=0.70；95%CI，0.60-0.83）（Figure.6）。
（2）8年無遠處復發(fā)
依西美坦聯(lián)合OFS組患者8年無遠處復發(fā)率為91.8%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為89.7%（HR=0.80；95%CI，0.66-0.96；P=0.02）（Figure.5B）。在HER2-陰性患者中，依西美坦聯(lián)合OFS組患者8年無遠處復發(fā)率為93.0%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為89.6%（HR=0.69；95%CI，0.56-0.85）（Figure.6）。大部分（87.8%）遠處復發(fā)都發(fā)生在之前接受過化療的患者，在TEXT和SOFT聯(lián)合分析中，沒有接受過化療的患者96%以上在第8年沒有出現(xiàn)遠處復發(fā)跡象。在接受過化療的HER2-陰性患者中，依西美坦聯(lián)合OFS組8年無遠處復發(fā)率比他莫昔芬聯(lián)合OFS組高（Figure.6）。
（3）8年總生存
在聯(lián)合分析中，依西美坦聯(lián)合OFS組患者8年總生存率為93.4%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為93.3%（HR=0.98；95%CI；0.79-1.22；P=0.84）（Figure.5C）；在HER2-陰性患者中，依西美坦聯(lián)合OFS組患者8年總生存率為94.1%，他莫昔芬聯(lián)合OFS組為93.4%（HR=0.86；95%CI，0.68-1.10）（Figure.6）。
Figure 5.SOFT和TEXT患者無病生存、無遠處復發(fā)和總生存的聯(lián)合分析
Figure 6.亞組患者無病生存、無遠處復發(fā)和總生存分析
這次更新的試驗數(shù)據(jù)證實，在中位隨訪8年后，他莫昔芬聯(lián)合OFS能夠顯著改善患者的無疾病生存率和總生存率。中位隨訪9年后，依西美坦聯(lián)合OFS組患者無疾病生存率和無遠處復發(fā)率依然持續(xù)高于他莫昔芬聯(lián)合OFS組。
因為之前輔助內(nèi)分泌治療的研究表明，Kaplan-Meier生存曲線的最大分離值通常會在隨機分組10年后才會出現(xiàn)，而最近的一項研究也表明，在診斷后5至20年，乳腺癌仍會出現(xiàn)遠處復發(fā)。本次中位隨訪8年或9年時間并不長，截至目前還未能充分認識到卵巢功能抑制和芳香酶抑制劑的療效。因此，研究者已計劃繼續(xù)對SOFT和TEXT試驗進行更長時間的隨訪。
完
參考文獻：
FrancisPA, et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal BreastCancer.N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):122-137.
