引用本文：孫英賢，趙連友，陳曉平，等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素受體阻滯藥聯(lián)合鈣通道阻滯劑單片復(fù)方制劑治療原發(fā)性高血壓中國專家共識[J].中華高血壓雜志,2022,30(7):610-619.孫英賢，趙連友，陳曉平，李玉明，蔡軍，李悅，謝良地，馮穎青，王繼光，崔兆強，尹新華，余靜，田剛，李雪，姜一農(nóng)，徐新娟，牛曉琳，商黔惠，郭子宏，趙海鷹，馬建林，李勇，中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會
doi:10.16439/j.issn.1673-7245.2022.07.003孫英賢，E-mail:sunyingxian12@126.com；陳曉平，E-mail:chenxp13@aliyun.com；趙連友，E-mail:zhaolyfmmu@126.com《中國心血管健康與疾病報告2019》調(diào)查結(jié)果顯示，我國高血壓患病率達2.45億，高血壓患病率總體仍呈上升趨勢[1]，18歲以上人群高血壓知曉率、治療率和控制率分別為51.6%、45.8%和16.8%[2]，我國高血壓防控形勢依然嚴(yán)峻。起始聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓具有降壓效果好、安全性高等優(yōu)勢，是降壓治療的基本原則之一[3]。兩種或以上降壓藥組成的單片復(fù)方制劑（single-pill
combination，SPC）治療原發(fā)性高血壓具有使用方便、患者依從性高、用藥持續(xù)性好等特點[4]。2020年發(fā)表的國際高血壓學(xué)會（International Society of Hypertension，ISH）全球高血壓實踐指南（2020 ISH指南）指出，除了低風(fēng)險的1級高血壓、高齡（年齡>80歲）或身體虛弱的患者，其他高血壓患者均推薦優(yōu)先使用聯(lián)合用藥治療，同時聯(lián)合治療時推薦優(yōu)先使用SPC[5]。2021年WHO成人高血壓用藥指南也指出，如果需要聯(lián)合用藥，優(yōu)先選擇SPC[6]。SPC具有多種聯(lián)合方式，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯藥（angiotensin receptor blocker，ARB）聯(lián)合鈣通道阻滯劑（calcium channel
blocker，CCB）具有協(xié)同降壓作用，可顯著提升血壓控制率[7]，是2020 ISH指南推薦的最優(yōu)聯(lián)合降壓方案[5]。然而，2017年發(fā)表的中國以患者為中心的心臟事件評估（China patient-centered evaluative assessment of cardiac events，China PEACE）調(diào)查結(jié)果顯示，ACEI/ARB聯(lián)合CCB（A+C）方案在中國 31個省份、170多萬例原發(fā)性高血壓患者中的使用率僅為6.5%，遠低于發(fā)達國家（21%）[8-9]。SPC選用A+C在我國存在普及力度不夠、使用不及時、不合理等問題，撰寫本專家共識，對于推動A+C SPC在我國高血壓治療中的合理應(yīng)用具有重要意義。此外，需要提出的是：中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會曾于2016年發(fā)表了《鈣拮抗劑/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑單片復(fù)方制劑在高血壓治療中的應(yīng)用中國專家建議》，鑒于近年來SPC在治療高血壓方面有了更多的臨床研究證據(jù)的積累，故有必要在原版基礎(chǔ)上進行補充和修改，作為其更新版應(yīng)用于臨床實踐。1.1 ACEI/ARB和CCB降壓的作用和機制（圖1） ACEI/ARB主要通過作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting
enzyme，ACE）以及ACE2兩條途徑發(fā)揮作用。在經(jīng)典的ACE-血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）-血管緊張素受體（主要為1型受體，angiotensin type 1 receptor，AT1R）途徑中，ACEI（或ARB）通過抑制具有活性的AngⅡ的生成（或阻滯AngⅡ與AT1R結(jié)合），使血管平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞舒張[10]，并抑制腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺、抑制腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮[11]，從而擴張動靜脈血管、減少水鈉潴留，發(fā)揮降壓作用。此外，ACEI可以抑制擴血管相關(guān)緩激肽的降解[12]。在ACE2途徑中，ACEI或ARB均能通過激活ACE2，將AngⅡ轉(zhuǎn)為血管緊張素（1-7）[angiotensin(1-7)，Ang（1-7）]，促進腎動脈血管舒張、血管內(nèi)皮細胞中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthases, eNOS）激活、利尿等[13]，從而發(fā)揮降壓作用。另一方面，CCB通過阻滯L型鈣通道，減少細胞外Ca2+向細胞內(nèi)流動，降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度，舒張血管平滑肌，擴張動脈，降低血壓[14]。ACEI/ARB和CCB聯(lián)合時具有加強降壓效果、減少不良反應(yīng)的協(xié)同作用。ACEI（或ARB）與CCB聯(lián)合使用，可同時抑制細胞器內(nèi)儲存鈣釋放和細胞外鈣內(nèi)流，共同降低細胞漿內(nèi)鈣濃度，產(chǎn)生強烈的血管平滑肌舒張作用。此外，CCB反射性激活RAAS的作用能被ACEI/ARB抑制[15]，CCB的降壓效果得到進一步增強。另外，ACEI/ARB可以通過擴張外周靜脈血管緩解CCB引發(fā)的外周水腫[16]，ACEI所引發(fā)的血管性水腫、干咳等能被CCB部分緩解[17]。因此，A+C降壓作用機制具有互補性，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng)。2 A+C治療原發(fā)性高血壓的循證證據(jù)多項臨床研究表明，相比單藥治療，A+C能夠更加有效地控制血壓。聯(lián)合治療重度收縮期高血壓患者的療效評估：苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利復(fù)方膠囊收縮壓評價和療效比較（systolic evaluation of lotrel efficacy and comparative therapies，SELECT）研究是一項多中心、隨機、雙盲、平行、對照試驗，納入年齡>55歲的2級單純收縮期高血壓患者443例，對貝那普利/氨氯地平SPC治療與貝那普利或氨氯地平單藥治療的降壓療效進行對比。經(jīng)過8周治療后，24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果表明，貝那普利和氨氯地平聯(lián)合治療組的平均收縮壓下降21.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、平均舒張壓下降10.6 mm Hg，該降幅顯著大于貝那普利（-12.4/-5.7
mm Hg）或氨氯地平（-10.8/-5.7 mm Hg）單藥治療組[18]。奧美沙坦酯聯(lián)合苯磺酸氨氯地平控制高血壓（the combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in
controlling high blood pressure，COACH）研究是一項納入高血壓患者1 940例的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[19]，8周后的隨訪結(jié)果表明，奧美沙坦酯聯(lián)合氨氯地平治療比單藥或安慰劑治療有著更優(yōu)的血壓達標(biāo)率（聯(lián)合治療53.2%，奧美沙坦酯36.3%，苯磺酸氨氯地平32.5%，安慰劑8.8%）。此外，在一項納入高血壓患者1 017 例的隨機、雙盲、多中心試驗的動態(tài)血壓結(jié)果表明，相比單用氨氯地平，使用奧美沙坦酯聯(lián)合氨氯地平擁有更好的谷峰比值[20]?？梢?，與單藥相比，A+C聯(lián)合治療能夠更加有效地控制血壓。研究表明，A+C呈現(xiàn)出不劣于甚至優(yōu)于單藥的安全性。一項納入2級高血壓患者401例的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行試驗中，貝那普利聯(lián)合氨氯地平（10 mg/2.5 mg）擁有更好的降壓達標(biāo)率，同時與安慰劑組、貝那普利（10 mg）組、氨氯地平（2.5 mg）組的總不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。COACH研究表明，不同劑量（10、20、40 mg）的奧美沙坦酯聯(lián)合5 mg氨氯地平后，三種聯(lián)合方式的用藥安全性與單用5 mg氨氯地平相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義；不同劑量（10、20、40 mg）奧美沙坦酯聯(lián)合10 mg氨氯地平的各組中，患者外周水腫的發(fā)生率均低于10
mg氨氯地平單藥組[19]。同樣，Makani等[16]對25個隨機對照試驗患者17 206例的薈萃分析也表明，A+C可降低單用CCB治療所引發(fā)外周水腫的風(fēng)險。因此，A+C聯(lián)合治療具有良好的安全性。目前國際指南推薦的聯(lián)合降壓治療方案主要為A+C或ACEI/ARB聯(lián)合利尿劑（A+D）[5,22-23]，我國高血壓指南推薦中還包括β受體阻滯劑+CCB、二氫吡啶類CCB+β受體阻滯劑[2]。目前的研究表明，相比其他聯(lián)合治療方案，A+C方案在減少遠期心血管事件發(fā)生率、高血壓相關(guān)的靶器官保護方面具有明顯優(yōu)勢。收縮期高血壓患者通過聯(lián)合治療避免心血管事件（avoiding cardiovascular events through combination therapy in
patients living with systolic hypertension，ACCOMPLISH）試驗是一項隨機、雙盲大型多中心試驗，該試驗納入心血管事件高風(fēng)險的高血壓患者11 506例，比較了貝那普利/氨氯地平（20/5 mg）SPC與貝那普利/氫氯噻嗪（20/12.5 mg）SPC聯(lián)合降壓的作用以及心血管事件的發(fā)生率。研究結(jié)果表明，貝那普利/氨氯地平組比貝那普利/氫氯噻嗪組降壓作用更強（131.6/73.3比132.5/74.4 mm Hg，降壓差值0.9/1.1 mm Hg，P<0.001）。同時，與貝那普利/氫氯噻嗪組相比，貝那普利/氨氯地平組的主要心血管事件（包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中）降低19.6%[24]。盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點試驗（Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial，ASCOT）-降壓分支（blood pressure lowering arm，BPLA）是一項納入伴有3項其他心血管病危險因素的高血壓患者19257例的隨機、多中心、對照、前瞻性臨床試驗。治療5.5年后，結(jié)果表明，與阿替洛爾/芐氟噻嗪組相比，培哚普利/氨氯地平在降低血壓的同時，還可顯著降低全因死亡率（11%）、心血管病死亡率（24%）、主要心血管事件（16%）[25]。奧美沙坦聯(lián)合CCB隨機研究（olmesartan and
calcium antagonists randomized study，OSCAR）是一項多中心、前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽、盲終點研究，共納入年齡65~84歲患有2型糖尿病或心血管病的高血壓患者1 164例?；颊咴诜纸M接受奧美沙坦（20 mg）聯(lián)合CCB（氨氯地平或阿折地平）和大劑量奧美沙坦（40 mg）治療3年后，奧美沙坦/CCB組降壓效果更明顯（132.6/72.6比135.0/74.3 mm Hg），在基線有心血管病的患者中，奧美沙坦40 mg組出現(xiàn)了更多的主要心血管事件（HR=1.63，P=0.03）[26]。一項納入8項研究共計高血壓患者20 451例的薈萃分析表明，盡管A+C方案和其他聯(lián)合療法（A+D，β受體阻滯劑+CCB）的降壓效果沒有明顯差異，但A+C方案減少了20%的主要心血管事件（包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中；RR=0.80，95%CI 0.70~0.91；P<0.001）[27]。此外，相比其他聯(lián)合治療，A+C治療呈現(xiàn)出了更好的靶器官保護作用。ACCOMPLISH試驗的亞組分析中，相比貝那普利/氫氯噻嗪組，貝那普利/氨氯地平組高血壓合并慢性腎臟?。?/span>chronic kidney disease，CKD）患者的CKD進展相關(guān)事件的發(fā)生率減少48%（HR=0.52，95%CI 0.41~0.65，P<0.001）[28]。奧美沙坦聯(lián)合（combinations of olmesartan，COLM）研究是一項多中心前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽的臨床試驗。該研究中，老年（年齡65~85歲）高血壓患者5 141例被隨機分入奧美沙坦/氨氯地平（或阿折地平）及奧美沙坦/氯噻嗪（或氫氯噻嗪）組，隨訪3.3年，結(jié)果表明在年齡≥75歲的患者中，奧美沙坦+CCB組的腦卒中發(fā)生率有低于奧美沙坦+利尿劑組的趨勢（HR=0.63，95%CI 0.38~1.02，P=0.059）[29]。在日本奧美沙坦和CCB聯(lián)合治療與奧美沙坦和利尿劑隨機療效研究（the
Japan-combined treatment with olmesartan and a calcium channel blocker versus
olmesartan and diuretics randomized efficacy study，J-CORE）中，207例高血壓患者接受奧美沙坦單藥治療12周后再隨機分為奧美沙坦聯(lián)合阿折地平或氫氯噻嗪并繼續(xù)治療24周，結(jié)果表明，相比奧美沙坦/氫氯噻嗪，奧美沙坦/阿折地平能顯著降低主動脈脈搏波傳導(dǎo)速度，中心動脈收縮壓以及主動脈反射波增強指數(shù)[30]；一項納入168例未經(jīng)治療的高血壓患者的研究表明，相比A+D或β受體阻滯劑+CCB聯(lián)合，A+C在保護早期左心室舒張功能方面更優(yōu)[31]。由此可見，A+C除了能有效控制血壓以外，還能降低心血管事件發(fā)生、減少靶器官損害。2020 ISH指南指出，在使用聯(lián)合治療降壓時，除部分特殊情況（高齡、CCB不耐受等）外，聯(lián)合治療高血壓時首選使用A+C[5]。A+C降低心血管事件發(fā)生率的臨床對照研究見表1。
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