自從新冠病毒肺炎疫情爆發(fā)以來(lái)，關(guān)于本病的治療一直是大家關(guān)注的熱點(diǎn)話題，包括阿比多爾、洛匹那韋利托那韋（克立芝）以及瑞德西韋這些網(wǎng)紅藥也讓很多人知道。另外還有一些藥物包括中藥也被寄予厚望，更新的是關(guān)于采用康復(fù)患者的血漿用于治療重癥病人的想法也在實(shí)踐中，但是這么多藥物真的有效嗎？我們?nèi)绾卧u(píng)判藥物的有效性呢？是僅僅憑某些專家的個(gè)人體會(huì)，還是隨意的臨床研究呢？我知道非常多人關(guān)心這個(gè)問(wèn)題，什么是臨床驗(yàn)證的基本準(zhǔn)則？什么才是好的臨床研究呢？我將結(jié)合自己的體會(huì)來(lái)談?wù)勥@個(gè)問(wèn)題。
首先請(qǐng)大家先看一下下面的文章（抗疫28天：常用抗病毒藥臨床無(wú)效結(jié)果出來(lái)了，但太晚了），這就是一個(gè)比較簡(jiǎn)單的臨床試驗(yàn)，文中說(shuō)是回顧性研究，雖然并不完全符合隨機(jī)、雙盲的原則，但是做到了對(duì)照。任何一項(xiàng)臨床驗(yàn)證都必須有嚴(yán)格的入組條件，本文的標(biāo)準(zhǔn)也很簡(jiǎn)單就是三條：①新型冠狀病毒肺炎確診患者；②患者呼吸道標(biāo)本均新型冠狀病毒核酸檢測(cè)；③患者未使用其他具有潛在抗病毒活性藥物。接下來(lái)是將病人分成三組，一組接受克立芝，一組接受阿比多爾，另一組不用任何抗病毒藥，其他對(duì)癥支持治療方案相當(dāng)，這三組在年齡、性別、臨床表現(xiàn)、基礎(chǔ)疾病、病程、實(shí)驗(yàn)室檢查等各方面均一致。這就像我們?cè)趭W運(yùn)會(huì)上看舉重比賽，有不同重量級(jí)，總不能拿高級(jí)別重量級(jí)和低級(jí)別重量級(jí)的選手進(jìn)行比賽吧。同理，在這次疫情中，我們總不能拿重癥和輕癥患者的治療方案來(lái)進(jìn)行比較，同樣的藥輕癥患者治療效果好，在重癥患者未必就好。你不能說(shuō)我這個(gè)藥在輕癥病人中有效就一定值得推廣，有可能你不用藥病人一樣會(huì)好，有時(shí)候藥用多了反而出現(xiàn)不良反應(yīng)。
大家可以看到上面這個(gè)表，三個(gè)組的患者基本情況相當(dāng)，大部分都是普通型，所以大家是在同一起跑線上的，那我們就觀察一下，看看誰(shuí)跑得又快又好呢？那終點(diǎn)線應(yīng)該在哪里？換句話說(shuō)，我們判斷的尺子是什么？
在這個(gè)研究中，研究者設(shè)計(jì)了幾個(gè)判定效果的標(biāo)準(zhǔn)（尺子），第一個(gè)是核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰所需要的時(shí)間（見下圖），可以看到這三條曲線基本是糾纏在一起的，甚至于克立芝表現(xiàn)還差一些。
第二個(gè)是臨床表現(xiàn)，主要是看體溫恢復(fù)正常的時(shí)間，我們?cè)俅慰吹絻蓚€(gè)網(wǎng)紅藥沒有我們想象的好，不用任何藥的對(duì)照組體溫甚至能更快地恢復(fù)正常。第三個(gè)是看不良反應(yīng)發(fā)生率，克立芝在這表現(xiàn)就不太理想，不良反應(yīng)率是其他兩組的兩倍。
這里面的不良反應(yīng)包括：
洛匹那韋利托那韋組中，惡心、腹瀉等消化道癥狀為多見；2例肝損傷、2例腎損傷；
阿比多爾組中，表現(xiàn)為腹瀉、2例輕度肝損傷；
對(duì)照組中，出現(xiàn)納差、腹瀉等不良反應(yīng)，2例輕度肝損傷。
當(dāng)然由于時(shí)間緊急，沒有完全做到前瞻性研究，但這個(gè)回顧性研究也給我們澆了一盤冷水，大家要用科學(xué)的態(tài)度冷靜對(duì)待治療藥物和治療手段，不要急于下結(jié)論，科學(xué)的結(jié)論往往是很殘酷的，但是卻對(duì)我們是有益的。臨床驗(yàn)證的三大原則是隨機(jī)、雙盲、對(duì)照，這六字真言我們醫(yī)務(wù)人員一定要牢記于心，因?yàn)檫@是用無(wú)數(shù)前輩的探索，用一代又一代人類的血和淚得出的結(jié)論。
大家可能知道人類歷史上第一個(gè)完成全球航行的是麥哲倫的遠(yuǎn)洋船隊(duì)，但其實(shí)麥哲倫本人并沒有真正完成這次壯舉，在菲律賓與當(dāng)?shù)赝林膽?zhàn)斗中被一支毒箭射中，結(jié)果客死他鄉(xiāng)。代船長(zhǎng)艾爾卡諾繼續(xù)率領(lǐng)船隊(duì)航行，然而這時(shí)他們的船員卻一個(gè)接一個(gè)地開始倒下。這是被稱之為壞血病的疾病導(dǎo)致了牙齦腐敗、雙腿腫脹、肌腱萎縮，無(wú)言的恐怖彌漫在整個(gè)船隊(duì)中。
上圖。 壞血病的癥狀，非常瘆人
不知所措的水手們以為是遭到了惡魔的糾纏，他們嘗試一切手段自救。在禱告失去作用后，船員們嘗試用食物來(lái)救贖自己。他們發(fā)現(xiàn)老鼠活潑好動(dòng)，沒有任何癥狀，便以為是老鼠體內(nèi)含有治病的因子。于是老鼠成了船上的搶手貨，每個(gè)老鼠以半個(gè)埃居的價(jià)格出售，折合成現(xiàn)在的購(gòu)買力，相當(dāng)于兩百多歐元或者兩千多人民幣。從麥哲倫到喬治·安森，壞血病已經(jīng)奪走了超過(guò)兩百萬(wàn)名水手的性命。只要是遠(yuǎn)洋航行，就難免要經(jīng)歷壞血病的磨難。
現(xiàn)在我們都知道，壞血病的致病因主要是因?yàn)槿狈S生素C，然而這個(gè)道理要到二十世紀(jì)才能被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)的人們?cè)诓恢谰S生素C這種物質(zhì)的情況下，為了對(duì)抗壞血病，走過(guò)了一條艱難曲折的道路。在不知道壞血病的原理的情況下，人們病急亂投醫(yī)，嘗試用各種方法醫(yī)治壞血病。放血療法、用動(dòng)物血液洗澡、喝糖蜜、鍛煉身體等，人們把能想到的辦法都試了一遍，雖然確實(shí)有些奇跡治愈的病例，但更多的卻是病情更加嚴(yán)重，所以誰(shuí)也不能確保哪種方法絕對(duì)有效。
其實(shí)，治好壞血病的案例，早在之前哥倫布的船隊(duì)上就出現(xiàn)過(guò)。1492年，哥倫布探索新大陸的旅途上，一些水手患上了壞血病，人們害怕這種病有傳染性，便將患病的水手放逐在一個(gè)無(wú)名島上，待船隊(duì)返航時(shí)再將他們的尸骨帶回祖國(guó)。然而，當(dāng)哥倫布發(fā)現(xiàn)了美洲大陸，勝利返航之時(shí)，他們回到無(wú)人島，卻發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)奄奄一息的病人居然變得活蹦亂跳、生龍活虎。原來(lái)，這些船員在島上為了生存，不得已去吃島上的野果，然后身體就神奇地變得健康了起來(lái)。
可惜當(dāng)時(shí)的人沒有領(lǐng)悟到食療的真諦，只以為是船艙里骯臟的空氣、血污甚至是熱鍋里的油引起的壞血病，呼吸新鮮空氣即可痊愈。事實(shí)上，壞血病的治療非常簡(jiǎn)單，只要適當(dāng)補(bǔ)充維生素C，多吃蔬菜水果就能治愈。但由于蔬菜水果腐爛非常快，因此當(dāng)時(shí)歐洲船隊(duì)配載的食物主要是面包和腌肉。
最后發(fā)現(xiàn)并解決這個(gè)困擾大航海時(shí)代最大問(wèn)題的是一個(gè)英國(guó)醫(yī)生--31歲的海軍外科醫(yī)生詹姆斯·林德
1747年，林德作為軍醫(yī)登上了索爾茲伯里號(hào)軍艦，隨著船只的遠(yuǎn)航，壞血病如約而至。林德發(fā)現(xiàn)，得壞血病的主要是中下級(jí)水手，軍官們很少因?yàn)閴难〉瓜隆Ｔ谡{(diào)查原因時(shí)，他注意到，軍官們可以享用船上限量供應(yīng)的蔬菜和水果，而普通水手則只能吃面包和腌魚。林德猜想，飲食上的問(wèn)題或許就是壞血病的病因。恰巧當(dāng)時(shí)一艘荷蘭商船路過(guò)，林德連忙從那買了大量的檸檬和柑橘，榨成汁喂給病患，病情果然緩解。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證，他還讓病人兩人一組做對(duì)照試驗(yàn)，其中一人食用柑橘檸檬，另一個(gè)人服用蘋果酒、肉豆蔻甚至稀硫酸等當(dāng)時(shí)認(rèn)為有效的物質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柑橘檸檬是最有效果的，蘋果酒有輕微療效，其它的都會(huì)使病情加重。返航后，林德發(fā)表了著名論文《論壞血病》，并向海軍部報(bào)告，要求在船上供應(yīng)做了防腐處理的濃縮檸檬汁或者其它柑橘類食物，并作為水手的規(guī)定飲食。但由于價(jià)格不菲，英國(guó)海軍部拒絕了。
直到18世紀(jì)70年代，英國(guó)海軍軍官詹姆斯·庫(kù)克南下尋找傳說(shuō)中的“南方大陸”，在長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的航行中，由于他采用了林德醫(yī)生防治壞血病的措施，結(jié)果船上無(wú)一人因壞血病倒下。這在當(dāng)時(shí)引起了轟動(dòng)?？吹叫Ч挠?guó)海軍部終于采納了林德的方案，將檸檬列為英國(guó)海軍的常備食物，這才使得壞血病從此不再可怕。
然而直到1912年，人類才終于發(fā)現(xiàn)維生素C，最終理解了壞血病的機(jī)制，從而徹底戰(zhàn)勝了壞血病，以至于我們已經(jīng)在臨床上見不到壞血病患者了。
大家會(huì)不會(huì)覺得很多時(shí)候，歷史常常會(huì)重復(fù)上演類似的的故事，而我們學(xué)習(xí)歷史就是要從中理解和領(lǐng)會(huì)，并指導(dǎo)我們的工作。以認(rèn)識(shí)和治療壞血病為開端，人類開始不斷探索和試錯(cuò)，并且在20世紀(jì)下半葉形成了臨床驗(yàn)證的三大原則直到今天。大家可以看看著名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》里，很大一部分都是以這三大原則為基石開展的臨床研究。
在面對(duì)疫情的時(shí)候，我認(rèn)為治療原則至少把握幾個(gè)原則：
（1）合理性原則：我們的用藥要講出使用的原因，比如目前在防疫工作中存在著激素過(guò)度使用、抗菌素某種程度濫用以及各種打著增強(qiáng)免疫力為旗號(hào)的藥物的聯(lián)合使用，這些不合理使用有可能會(huì)將病情復(fù)雜化，以及增加不必要的醫(yī)療資源的浪費(fèi)。
（2）不傷害原則：醫(yī)療行為中有一個(gè)不傷害原則，就是如果某種治療不能確定有效，但至少盡量不要有害于患者。就比如在這次疫情中，我觀察到大多數(shù)患者的肝腎功能是正常的，那么我們?cè)诮o予患者藥物治療時(shí)，要充分考慮不要使用對(duì)肝腎功能損害大的治療措施。
（3）簡(jiǎn)單性原則：我們目前很多醫(yī)生的心態(tài)是盡量給病人一切治療手段，因此多種抗病毒、抗細(xì)菌的藥物一股腦的使用。但其實(shí)也許我們沒有抓住疾病有一個(gè)大道至簡(jiǎn)的原則，特別是這次疫情，早期隔離、早期抗病毒治療，積極的支持對(duì)癥治療才是真正的王道。
最后，我們看一下今天的數(shù)字，確診患者人數(shù)已經(jīng)在下降，但仍然會(huì)一些零星的事件在各地發(fā)生，因此希望大家在恢復(fù)工作生產(chǎn)的時(shí)候仍然不能放松疫情的防控工作。也希望在武漢抗疫前線的戰(zhàn)友們，及時(shí)總結(jié)，不斷改進(jìn)我們的工作，減少病死人數(shù)而努力。
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