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「腫瘤醫(yī)聲」

攜手腫瘤領(lǐng)域?qū)＜?，科學(xué)抗癌！

本期專家

曾烏查教授

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，副主任醫(yī)師，擅長腫瘤科常見病的化療、靶向治療、免疫治療，尤其對消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等疾病

「專家點(diǎn)評(píng)」

癌癥治療中，每個(gè)患者總有些自己或者親朋好友的理所當(dāng)然的想法，這些想法常常容易讓人走進(jìn)誤區(qū)，影響治療的順利進(jìn)行。這篇文章針對腫瘤靶向治療中容易產(chǎn)生的一些誤區(qū)跟大家進(jìn)行科普，希望大家能規(guī)范診療，科學(xué)抗癌。

如何延緩靶向藥物耐藥？

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化療不管用了用靶向藥，靶向藥再耐藥，還能用回化療嗎？
靶向藥耐藥了沒藥吃了怎么辦？
癌胚抗原（CEA）指標(biāo)升高，就是耐藥嗎？
聽說靶向藥物耐藥后，加大劑量有用，是真的嗎？
……

從使用靶向藥物的第一天起，耐藥就是腫瘤患者最擔(dān)心的問題。靶向治療的出現(xiàn)，顯著提高了腫瘤的治療效果，延長了患者的生存時(shí)間。

但是一些患者對耐藥產(chǎn)生恐慌心理，甚至一旦出現(xiàn)癥狀，就懷疑自己是否耐藥了，我們要做的是破除耐藥的誤區(qū)，找到產(chǎn)生耐藥的原因，來評(píng)估接下來的治療方法。

關(guān)于靶向藥耐藥的幾個(gè)錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，你一定要了解。

▍出現(xiàn)癌痛就是耐藥了？

不一定。出現(xiàn)癌痛不一定意味著靶向藥物耐藥。癌痛可以是癌癥本身造成的癥狀，也可能與治療或疾病進(jìn)展有關(guān)。耐藥是指癌細(xì)胞對藥物的反應(yīng)減弱或完全失效，導(dǎo)致治療效果不佳或無效。

癌癥的疼痛根據(jù)原因：

①腫瘤本身；

②與癌癥治療相關(guān)的疼痛，如治療副作用、并發(fā)癥等；

③與癌癥無關(guān)的疼痛，如炎癥和感染、神經(jīng)病理性疼痛等；

例如，可能是由于腫瘤壓迫、侵蝕或破壞周圍組織、神經(jīng)或血管引起的。腫瘤的增長和擴(kuò)散可以對身體造成壓力和疼痛感。

如果腫瘤如果發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如轉(zhuǎn)移到肝臟、盆腔神經(jīng)、骨頭等，這種情況是癌癥發(fā)生了進(jìn)展引起的，就要考慮有可能是藥物產(chǎn)生了耐藥。

▍癌胚抗原（CEA）升高就是耐藥了？

癌胚抗原（CEA）的升高≠靶向藥物耐藥。

CEA是一種腫瘤標(biāo)志物，通常用于監(jiān)測某些癌癥的治療效果和疾病進(jìn)展。CEA的升高可以有多種原因，包括癌癥的存在、腫瘤擴(kuò)散或復(fù)發(fā)、炎癥反應(yīng)等。因此，CEA的升高并不能直接表明靶向藥物耐藥性的發(fā)生。

在治療過程中，一次檢查的腫瘤標(biāo)志物升高不必過度恐慌，可以間隔一段時(shí)間再進(jìn)行檢測。

▍一代藥耐藥后，先用二代藥、再用三代藥？

有些患者和家屬以為，一二三代藥物就是按順序來吃的，一代耐藥用二代，最后用三代靶向藥。

注：特指EGFR-TKI藥物。

其實(shí)不然，現(xiàn)在已經(jīng)明確一代靶向藥耐藥的主要原因是因?yàn)槌霈F(xiàn)了T790M突變[1]，這是二代藥解決不了的問題。針對T790M突變靶點(diǎn)的藥物目前有三代靶向藥奧希替尼和阿美替尼等。

▍靶向藥物耐藥后，加大劑量有用嗎^[2]？

有用！但很冒險(xiǎn)。首先，加量用藥，后期很大可能還是會(huì)出現(xiàn)耐藥問題。其次，藥物過量使用，往往會(huì)加重不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

目前，針對ALK融合基因突變的患者，有比較多的靶向藥物可以選擇，包括第一代克唑替尼；第二代阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼；第三代勞拉替尼。

有研究發(fā)現(xiàn)晚期ALK融合基因突變的肺腺癌患者，分為3組，分別使用二代ALK靶向藥物后出現(xiàn)了病情進(jìn)展，三組都加量使用布格替尼，主要研究終點(diǎn)為治療的客觀緩解率（ORR）。

A組：患者使用任何第二代ALK靶向藥物后出現(xiàn)了病情進(jìn)展。
B組：患者使用第二代靶向藥阿來替尼后，出現(xiàn)了病情進(jìn)展。
C組：患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量（90毫克）的布格替尼之后，出現(xiàn)了病情進(jìn)展。

三組患者的治療應(yīng)答率分別是33%、25%和0%。也就是說，如果布格替尼之外的靶向藥物耐藥之后，加量使用布格替尼會(huì)出現(xiàn)比較不錯(cuò)的療效，但是如果布格替尼耐藥了，再次加量使用布格替尼則獲益不大。

▍靶向藥物一二代、一三代輪換服用，延緩耐藥？

沒有明確證據(jù)。在國際上做過一項(xiàng)OSCILLATE實(shí)驗(yàn)[3]，這是關(guān)于奧希替尼和吉非替尼輪換方案，用于二線治療非小細(xì)胞肺癌的可能性。結(jié)果顯示奧希替尼和吉非替尼輪換方案的臨床療效與奧希替尼單藥類似。

總體來說，靶向藥物一二代、一三代輪換的過程有很多不確定的因素。目前應(yīng)該以有做過大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、療效好的藥物，也就是國際和國內(nèi)指南推薦的藥物來服用。

如果真的出現(xiàn)耐藥了怎么辦？

一般來說重新做個(gè)基因檢測，能拿到組織標(biāo)本的，最好用組織標(biāo)本檢測；如果無法拿到組織標(biāo)本的，那么可以用血液檢測，根據(jù)檢測結(jié)果決定下一步方案。

再次做基因檢測，可確定耐藥后繼發(fā)的突變，再根據(jù)突變來選擇靶向藥物。以肺癌患者為例：

①如果發(fā)現(xiàn)T790M突變，可選擇第三代EGFR TKI奧希替尼來應(yīng)對。

② 如果發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增，可以用MET擴(kuò)增抑制劑，如卡馬替尼。

③如果發(fā)現(xiàn)C797S突變：

假如是順式突變，可以使用布加替尼

假如是反式突變，可以考慮第一代聯(lián)合第三代靶向藥物。

④ 如果發(fā)現(xiàn)BRAF突變，可以用BRAF抑制劑，如達(dá)拉菲尼+曲美替尼。

⑤如果發(fā)現(xiàn)RET突變，可以用RET抑制劑，如普拉替尼。

其他耐藥原因還有HER2突變、下游KRAS的激活等等，也需用對應(yīng)的靶向藥物。如果沒有上述的基因突變，可以嘗試免疫治療或者重啟化療。

你真的會(huì)吃藥嗎？

定時(shí)定量，遵醫(yī)囑按量服用藥物。簡單來說，就是要求患者在每天固定的時(shí)間，如每天早上9點(diǎn)，服用足量的藥物。

靶向藥物只有按時(shí)按量的服用才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，發(fā)揮最佳的治療效果。突然的增量或減量都會(huì)導(dǎo)致血藥濃度產(chǎn)生波動(dòng)，影響藥效不說，還會(huì)導(dǎo)致耐藥性的提早出現(xiàn)，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。

除此之外，還需注意服用靶向藥物期間的飲食禁忌，如西柚、葡萄柚、呋喃香豆素類等成分的水果，能抑制CYP3A4酶的活性[4]，從而干擾人體對靶向藥的吸收利用，影響藥效。因此吃靶向藥期間不能同服這些水果。

最后，堅(jiān)持規(guī)范化的治療是第一步，只有謹(jǐn)遵醫(yī)囑按時(shí)服藥才能有效抗癌。

專家簡介

曾烏查教授

福建省抗癌協(xié)會(huì)中西醫(yī)整合腫瘤專業(yè)青委會(huì)委員
福建省免疫學(xué)會(huì)腫瘤免疫與生物治療專業(yè)委員會(huì)委員

參考文獻(xiàn)：

[1]Johnson M,et al.Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors:Focus on novel therapies.Lung Cancer.2022;170:41-51.

[2]T.E. Stinchcombe, et al., Short communication: The activity of brigatinib in patients with disease progression after next generation anaplastic lymphoma tyrosine kinase inhibitors and an exploratory analysis of circulating tumor DNA, Lung Cancer (2021).

[3] P76.64 - Alternating Osimertinib and Gefitinib as Second-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC Harbouring a T790M Resistance Mutation (OSCILLATE).WCLC 2020

[4]楊鑫寶,劉建勛.近10年中藥與藥物代謝酶相互作用的研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志,2012(7):871-877.

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