如果降壓藥物都達到相同的血壓控制率，那么它們之間就沒有差別了嗎？從我們的研究看來，并非如此。
——A.Gupta教授，ASCOT-Legacy研究者
針對我國心血管疾病危險因素高發(fā)的現(xiàn)狀，降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率是一項長期而艱巨的任務，如何實現(xiàn)治療的長期獲益、改善疾病的轉歸一直是臨床醫(yī)生非常關心的問題，記憶效應的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展為我們提供了新的方向和思路。
一
從RCT研究看降壓治療的“記憶效應”
2018年歐洲心臟病學會議（ESC）公布的ASCOT-legacy研究[1]引起了學術界對降壓治療記憶效應的關注，其實從近幾年發(fā)表的大型RCT研究來看，降壓治療的記憶效應并不是一個偶然現(xiàn)狀，HOPE-TOO[2]、ADVANCE-ON[3]和ASCOT-Legacy[1]等研究均證實了降壓治療的記憶效應。
2005年發(fā)表的HOPE-TOO研究納入4528例患者，患者分別接受血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或安慰劑治療4.5年后繼續(xù)隨訪2.6年，結果顯示，先前接受了ACEI治療的患者較對照組患者心肌梗死風險降低19%（如圖1），血運重建率降低16%，新發(fā)糖尿病風險降低34%，患者對以往的治療顯示出明顯的“記憶”現(xiàn)象，且這種現(xiàn)象在不同風險水平患者中均存在。
圖1：隨訪期內ACEI組和安慰劑組患者累計心肌梗死發(fā)生率比較（HOPE-TOO）
ADVANCE-ON[3]和ASCOT-Legacy[1]研究進一步發(fā)現(xiàn)早期強化降壓治療時“記憶”現(xiàn)象更加明顯，尤其是通過早期聯(lián)合或固定復方制劑（SPC）治療方案，與單藥治療相比能夠強效降低血壓，能更早實現(xiàn)血壓達標，并引發(fā)機體根據最初的治療水平產生記憶，并做出持久的反應，更大程度的逆轉和延緩血管和靶器官受損，帶來的長期心血管獲益越顯著，這種獲益即使在停止研究干預后仍然存在。
ADVANCE研究[4]是迄今為止全球規(guī)模最大的糖尿病前瞻性臨床研究，共納入2型糖尿病患者11,140例，患者隨機接受培哚普利/吲達帕胺SPC治療或安慰劑治療，經過平均4.3年隨訪。
ADVANCE-ON研究[3]在此基礎上，對8494例受試者延長隨訪6年，仍可觀察到在全因死亡和心血管病死亡終點，接受培哚普利/吲達帕胺SPC治療的患者人群出現(xiàn)雖有減弱但仍具統(tǒng)計學意義的風險降低。該研究表明使用培哚普利/吲達帕胺SPC早期強化降壓治療可使2型糖尿病患者長期生存獲益（如圖2）。
圖2：隨訪期內活性藥物組和安慰劑組患者全因死亡率與心血管死亡率比較（ADVANCE-ON）
ASCOT降壓分支研究[5]平均隨訪5.5年，與阿替洛爾/芐氟噻嗪相比，氨氯地平/培哚普利組平均血壓降幅略大于阿替洛爾組（2.7/1.9 mmHg），氨氯地平/培哚普利聯(lián)合治療組全因死亡風險、心血管病死亡風險、主要心血管事件、卒中事件風險皆顯著下降?
ASCOT Legacy研究[1]進一步對其中8580例英國受試者進行了長期死亡率的隨訪研究，中位隨訪時間為15.7年。在排除患者個體影響后，與對照組阿替洛爾/芐氟噻嗪組相比，氨氯地平/培哚普利治療組全因死亡、心血管疾病死亡、冠心病死亡和卒中死亡風險仍有下降趨勢，其中卒中死亡風險降低29%（P=0.0305），具有統(tǒng)計學意義。
該研究結果表明，即使血壓降幅基本相同，培哚普利/氨氯地平治療也能夠對靶器官產生更好的保護作用（如圖3）。
圖3：隨訪期內不同藥物組患者卒中死亡風險比較（ASCOT-Legacy）
▎是否所有降壓藥物均存在記憶效應呢？
2019年，Thomopoulos等[6]對不同降壓藥物的記憶效應進行了系統(tǒng)分析，研究結果表明，降壓藥物在試驗周期結束后仍然具有降低心血管死亡風險的效應，研究同時發(fā)現(xiàn)，與其他降壓藥物相比，ACEI類藥物在試驗周期結束后降低心血管死亡風險的優(yōu)勢更加突出，其他類藥物在記憶效應之間則不表現(xiàn)出顯著差別。
二
探尋“記憶效應”的起源與發(fā)展
1990年，Roy等[7]首次提出了 “記憶”現(xiàn)象，并將這種現(xiàn)象定義為“代謝記憶（metabolic memory）”或“記憶效應（legacy effect）”。隨后的DCCT研究[8]后續(xù)觀察性隨訪——糖尿病干預和并發(fā)癥流行病學（EDIC）研究[9]驗證了“記憶效應”的存在。
EDIC研究中，研究人員將原常規(guī)治療組患者轉為接受強化治療，而強化治療則有所松懈，隨著隨訪時間延長兩組患者葡萄糖化血紅蛋白（HbA1c）水平逐漸趨于一致，隨訪11年發(fā)現(xiàn)早期強化治療所帶來的微血管并發(fā)癥獲益持續(xù)存在，且大血管并發(fā)癥獲益逐漸顯現(xiàn)，證實早期強化治療可同時降低患者的遠期微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生風險，顯示早期試驗周期內的強化治療能夠帶來持續(xù)的長期影響，即機體對過往的治療和干預存在“記憶效應”。
我國早年開展的大慶研究也發(fā)現(xiàn)并驗證了“記憶效應”的存在。大慶研究[10]于1986年納入577例糖耐量受損患者，干預組進行了6年生活方式干預，停止干預后繼續(xù)隨訪14年，發(fā)現(xiàn)早期干預組患者糖尿病發(fā)生率降低43%，嚴重視網膜病變累計發(fā)生率下降47%。
繼續(xù)隨訪3年后，干預組患者出現(xiàn)死亡風險的獲益，心血管死亡風險下降41%，全因死亡風險降低29%。大慶研究驗證了“記憶”現(xiàn)象的存在，同時發(fā)現(xiàn)早期生活方式干預能夠為糖耐量受損患者帶來靶器官保護和死亡硬終點的獲益。
同時不斷有學者在降壓、他汀治療等長期隨訪研究中也看到了“記憶效應”現(xiàn)象——在已脫離隨機試驗的患者人群中，試驗周期內的治療仍能產生長期獲益。有學者對記憶現(xiàn)象的相關論文進行了系統(tǒng)性分析[11]，發(fā)現(xiàn)有21項記憶效應陽性的研究，而陰性的研究僅為3項（如圖4）。
而且記憶效應的觀察時間通常都大于10年，提示記憶效應對于慢性心血管疾病的影響是一個非常長期而持久的過程，對于短期內是否存在記憶效應仍是一個不確定的問題。
圖4：記憶效應系統(tǒng)性分析結果
三
辯證看待“記憶效應”理論
從藥物治療來看，早期強化治療帶來的記憶效應是一種保護機制，但是對于一些不良的生活方式和危險因素，記憶效應卻會帶來危害。有研究顯示[12]，過往吸煙者即使完全戒煙了，吸煙行為對心血管疾病造成的損害仍然會持續(xù)一段時間，與從未吸煙者相比心血管事件的風險仍較高。
而對于肥胖人群，即使減肥后體重達到了正常范圍，仍會加速糖尿病腎病的進展[13]。提示我們要對存在危險因素的人群進行早期的管理，控制損傷性記憶效應。
同時記憶效應作為一種身體的長期反應機制，并非所有的臨床研究都證實存在記憶效應現(xiàn)象，一項澳大利亞國家高血壓（ANBP2）研究[14]納入5378例老年高血壓患者，平均年齡71.8歲，在研究期間，3250例患者接受了降壓治療，而2128例患者沒有接受降壓治療，隨訪4.1年后，所有患者返回自然干預狀態(tài)并進行6.7年隨訪，研究顯示早期接受降壓治療并不能降低長期死亡風險，在老年人群中未發(fā)現(xiàn)預期的記憶效應。
而HYVET研究[15]入選了3845例老年高血壓患者，結果顯示接受吲達帕胺 培哚普利的患者在第二年可使80歲以上老年高血壓患者腦卒中等心腦血管事件顯著減少，且在兩年研究周期結束后，后續(xù)隨訪結果顯示出持續(xù)獲益（如圖5）。
HYVET研究結果提示我們在短期臨床研究中也可能存在記憶效應；同時記憶效應的存在可能與患者疾病的危險程度、治療持續(xù)時間、治療方案等有關系，而記憶效應是否在中青年人群中也存在異質性，未來還需要進行更加深入的研究。
圖5：隨訪期內活性藥物組和安慰劑組患者全因死亡率、卒中死亡率與心衰發(fā)生率比較（HYVET）
四
探索“記憶效應”的病理生理學機制
“記憶效應”的形成機制尚未十分明確，部分學者提出了“記憶效應”的螺旋模型[16]。模型指出記憶存在于機體的每個器官中，器官記憶的形成與不同“外界”刺激有關。當外界刺激如高血壓、高血糖等危險因素出現(xiàn)時，將通過細胞間介質如神經內分泌系統(tǒng)、細胞因子、微RNA等刺激實質細胞、基質細胞、免疫細胞，呈螺旋狀逐步影響不同器官，并形成相應記憶。
即使當這種刺激消失時，由于刺激記憶的存在，身體器官仍然處于被刺激的狀態(tài)，最終導致靶器官受損和臨床疾病?；谟洃浶穆菪€上升機制，越早去除或減輕刺激因素，危險因素的損傷性記憶效應越容易被逆轉，靶器官受損和疾病進程也將逐步延緩（如圖6）。這也提示了老年人記憶效應更難顯現(xiàn)的原因，因為老年人的病程長，記憶效應的螺旋線模型已處于晚期定型階段，即使接受治療也難以改變原有的損傷性記憶效應。
圖6：記憶效應形成的螺旋模型機制
螺旋模型似乎能夠較好的解釋糖尿病、高血壓治療的記憶效應。研究發(fā)現(xiàn)[7]，高糖狀態(tài)通過誘導過氧化物的產生和線粒體蛋白的糖基化，引起糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。在這里，高糖狀態(tài)是“外界”刺激，而糖尿病并發(fā)癥則是不同器官對刺激的反饋。
在記憶效應的影響下，即使高糖狀態(tài)消失，高糖刺激仍然存在，晚期即使起始胰島素治療控制血糖，仍不能有效遏制并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展；而早期強化治療或生活干預的患者不存在高糖記憶，同時在治療過程中產生新的干預記憶，因此能夠在長期隨訪中獲益。
在降壓治療中，這個過程是相似的。研究發(fā)現(xiàn)[17]高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）高度激活，Ang II水平升高，Ang II通過增加活性氧（ROS）的產生，降低一氧化氮（NO）的生物利用度，增加產酸性細胞因子（TGF-β）的合成，降低基質金屬蛋白酶（MMPs）活性，最終導致患者出現(xiàn)靶器官受損，如病理性血管重構，血管壁硬度增加，外周阻力增加等，靶器官受損是引起多種心血管疾病和死亡的重要原因。
在降壓治療中，RAAS抑制劑尤其ACEI類藥物顯著降低患者Ang II水平，阻斷Ang II不利刺激對靶器官的作用，同時在治療過程中形成新的治療記憶，實現(xiàn)降壓目標的同時對抗血管炎癥和重構，減少血管纖維化和血管壁硬化，減少微血管與大血管并發(fā)癥，最終實現(xiàn)靶器官的全面保護（如圖7）。
在記憶效應的作用下，這種變化是持續(xù)的，即使當患者停用ACEI類藥物或轉換為其他降壓藥物后保護作用仍然存在。這也從機制上解釋了ACEI類藥物記憶效應優(yōu)于其他藥物的原因。
圖7：RAAS系統(tǒng)與ACEI記憶效應機制
總 結
“記憶效應”的發(fā)現(xiàn)為臨床血壓、血脂、血糖等危險因素的早期、強化、綜合管理提供了理論基礎，對于高血壓、糖尿病、血脂異常等疾病的防治具有重要的指導意義。一方面，通過早期生活方式改變可以有效預防疾病的發(fā)生發(fā)展；另一方面，通過早期強化治療可以顯著降低患者心血管事件發(fā)生風險及死亡風險，長期獲益。
同時，記憶效應也強調了起始治療方案和干預時機的重要性，尤其是在高血壓治療方面，以血管緊張素酶抑制劑培哚普利為基礎的聯(lián)合降壓治療近年來積累了較多的大型循證證據，顯示其能夠獲得顯著的心血管獲益，即使在停止降脂和降壓治療后，記憶效應仍產生持續(xù)穩(wěn)定的獲益，為患者帶來靶器官保護。同時記憶效應的保護機制仍不明確，未來還需要進一步深入的研究。
專家簡介
張宇清教授
醫(yī)學博士，主任醫(yī)師?，F(xiàn)任職于中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院心內科?，F(xiàn)任中國高血壓聯(lián)盟常務理事兼副秘書長，中國醫(yī)療保健國際交流促進會高血壓分會副主任委員，北京高血壓防治協(xié)會副會長。國際高血壓學會、歐洲高血壓學會會員，美國心臟病學院（ACC）會員，美國心臟病學會(AHA)會員及AHA高血壓研究理事會及腦卒中理事會成員。Journal of Hypertension、Hypertension Research、中華高血壓雜志、中國醫(yī)學前沿雜志等雜志編委。長期從事高血壓及心血管疾病的臨床及研究工作，重點參與負責高血壓大規(guī)模臨床試驗等循證醫(yī)學的研究，包括國家七五攻關課題“中國老年收縮期高血壓臨床試驗(SYST-CHINA),國家九五攻關課題“高血壓的治療研究-非洛地平降低并發(fā)癥研究”(FEVER)，國家十一五支撐課題“高血壓的綜合防治研究”（CHIEF），及“中國血壓正常高值人群干預研究”（CHINOM）。是歐洲高血壓學會-中國高血壓聯(lián)盟卒中后優(yōu)化治療研究（ESH-CHL-SHOT）共同協(xié)調人。國家“十三五”重大慢性非傳染性疾病防控研究肥胖和高血壓的生活方式和營養(yǎng)干預技術及策略應用研究研究骨干。參加國內外多項高血壓及相關疾病的防治指南及治療建議的編寫工作。所撰寫的重要論文多次為國內外高血壓防治指南所引用。是2005、2010和2018年中國高血壓防治指南寫作組成員，2014年歐洲高血壓學會“國際動態(tài)血壓指南”委員會成員，2017年亞洲家庭血壓共識委員會成員。
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