指南解讀│2018年《國際兒童風濕病試驗組織（PRINTO）幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎新分類標準專家共識（啟動步驟）》中國專家解讀
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2018-12-28 10:34
指南解讀│2018年《國際兒童風濕病試驗組織（PRINTO）幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎新分類標準專家共識（啟動步驟）》中國專家解讀
中國兒童免疫與健康聯(lián)盟
中國實用兒科雜志 2018 Vol.33（12）：944-949
摘要
《國際兒童風濕病試驗組織（PRINTO）幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎新分類標準專家共識（啟動步驟）》于2018年10月發(fā)表于Journal of Rheumatology， 隨后在2018年美國風濕病學會（ACR）年會上，相關(guān)專家在大會上進行了介紹。在西方國家，這一新的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）分類標準還在完善中，PRINTO設(shè)計了2步前瞻性研究，完成后將形成成熟的JIA新的分類標準。這一學科的新動向及進展對JIA的診治及研究具有重大意義。中國兒童免疫與健康聯(lián)盟組織了部分中國專家對這一國際共識進行解讀，旨在對JIA新分類提出中國專家的建議觀點，并為我國以后JIA相關(guān)真實世界研究提供依據(jù)，為與國際新標準接軌提出中國專家的意見。該文僅進行忠實于英文原文的解讀，JIA新的分類標準在我國的形成及運用還需要進一步研究及探討
關(guān)鍵詞
幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；國際分類標準；專家共識；解讀
通訊作者： 吳鳳岐， 電子信箱： fengqiwu112@
2008.sina.com；楊錫強， 電子信箱： xiqang@163.com
國際兒童風濕病試驗組織（the Pediatric Rheumatology international Trials organization，PRINTO）討論產(chǎn)生了幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）新的分類標準（以下簡稱PRINTO標準）。本文對該標準進行解讀。
1 PRINTO標準的產(chǎn)生背景
JIA是一組16歲以前起病，病因不明的兒童期慢性關(guān)節(jié)炎疾病群，包括7個亞型，即：全身型、少關(guān)節(jié)炎型（持續(xù)型或擴展型）、類風濕因子（RF）陽性多關(guān)節(jié)炎型、RF陰性多關(guān)節(jié)炎型、附著點炎相關(guān)性關(guān)節(jié)炎型（ERA）、銀屑病性關(guān)節(jié)炎型（PsA）以及未分化性關(guān)節(jié)炎，其中第7型定義為不符合上述任何1項或符合上述2項以上標準的關(guān)節(jié)炎。該JIA分類標準最早于1995年由國際風濕病協(xié)會聯(lián)盟（International League of associations for Rheumatology，ILAR）根據(jù)每個分支聯(lián)盟的兒科風濕病學家的共識提出［1-2］。越來越多的證據(jù)表明，現(xiàn)行JIA分類標準中某些型別在兒童期和成人期確實具有同 質(zhì)性，但某些異質(zhì)性的型別按現(xiàn)有分類標準沒有得到很好的定義［3-4］。具有同質(zhì)性特點的包括以下型別：全身型JIA，以自身炎癥臨床表型（發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)炎、明顯的全身炎癥等）為特征，其成人同類疾病稱為成人still病（adult- onset Still disease，AOSD）；兒童期RF陽性多關(guān)節(jié)炎型，類似于成人類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）；而附著點炎相關(guān)性關(guān)節(jié)炎在成人對應的是未分化脊柱關(guān)節(jié)炎（un differentiated spondyloarthritis，SpA）。具有異質(zhì)性特點的型別：RF陰性多關(guān)節(jié)炎型和銀屑病關(guān)節(jié)炎型，這兩型似乎只存在于兒童，在成人患者中沒有對應的疾病類型，其主要特點表現(xiàn)為早期發(fā)病和抗核抗體（ANA）陽性，這種早期發(fā)病的JIA在西方國家絕大多數(shù)被診斷為少關(guān)節(jié)型擴展型JIA，因此，JIA關(guān)節(jié)受累數(shù)目和是否存在銀屑病并不能作為JIA分類的可靠標準［3，5-6］。綜上所述，為了更好地應用于臨床試驗、科學研究及臨床工作，對現(xiàn)行JIA分類標準進行修訂和完善顯得日益重要［4，7-11］。PRINTO實施本項目，目的如下：（1）利用臨床和常規(guī)實驗室指標，以循證醫(yī)學方法修訂現(xiàn)行的JIA ILAR分類標準。（2）將兒童期典型的慢性關(guān)節(jié)炎與兒童期類似于成人常見慢性關(guān)節(jié)炎區(qū)別開來。
2 PRINTO標準產(chǎn)生的方法及結(jié)果
2.1 基于德爾菲法（Delphi Method）初步建立共識 通過網(wǎng)絡(luò)建立初步專家共識。對13名國際兒科風濕病學家、1名共識調(diào)節(jié)者（NR）和1名生物統(tǒng)計學家（AP）進行基于網(wǎng)絡(luò)的德爾菲共識調(diào)查，要求國際專家小組審閱相關(guān)文獻并提出對現(xiàn)行ILAR標準的修改意見。德爾菲過程涉及幾輪基于網(wǎng)絡(luò)的交互過程，其中第一輪由背對背的13位相關(guān)專家開始獨立工作。在接下來的幾輪中，實施了網(wǎng)絡(luò)討論，以分享所有參與者的評論。目前已實施了3次德爾菲交互輪換以修改ILAR標準的7個JIA亞型分類［12-13］。
2.2 設(shè)立PRINTO新JIA分類標準技術(shù)（NGT）常務(wù)小組 該常務(wù)組負責協(xié)商一致。2015年12月4日至5日，在意大利熱那亞舉行了NGT協(xié)商會議，以有組織的輪詢方式辯論，并最終確定擬議的JIA新分類標準。針對47個問題進行專家電子投票以產(chǎn)生新分類標準。新標準提出了以下4種亞型：（1）全身型JIA；（2）類風濕因子陽性型JIA；（3）附著點炎/脊柱炎相關(guān)型JIA；（4）早發(fā)性抗核抗體陽性型JIA。其他不能分類的歸為“其他型”。預期數(shù)據(jù)收集期間再對這些臨床表型進行分析，以判定是否可以歸為一種疾病［12-13］。
2.3 收集整理新發(fā)數(shù)據(jù) 未來將收集至少1000例新發(fā)JIA患者的數(shù)據(jù)， 隨后進行分析并建立NGT共識。
2.4 召開NGT共識會議 在該會議上討論驗證，形成一致性意見，為JIA新分類標準的循證驗證提供數(shù)據(jù)。
為了實現(xiàn)這些目標，使用了兩種廣為人知的共識形成方法：Delphi技術(shù)和NGT，專門設(shè)計用于來自特定領(lǐng)域的專家組的判斷。Delphi技術(shù)使用一系列定義明確的問卷，而NGT是一個有組織的面對面會議，旨在通過輪流討論（第一個發(fā)言者是隨機選擇的，其余所有小組成員隨后）促進達成共識。每個步驟需要10名（10/13，76.9%）的小組成員達成一致意見。有專門的網(wǎng)絡(luò)應用程序，由PRINTO工作人員利用程序管理電子投票形成專家共識。
目前已完成步驟1及步驟2，研究成果已發(fā)表（Journal of Rheumatology，2018年10月3日首次發(fā)布；Doi：1038 99 /JRURUM 180168）［14］，步驟3及步驟4目前尚未完成。
3 PRINTO標準JIA新分類的定義及點評
3.1 全身型JIA
3.1.1 定義 為不明原因（排除感染性、腫瘤性、自身免疫性或單基因自身炎癥性疾病）發(fā)熱（每天發(fā)熱體溫高峰≥39℃并于熱峰間隔期可下降到≤37℃，至少連續(xù)3 d，發(fā)熱反復出現(xiàn)持續(xù)2周及以上）伴有2個主要標準或1個主要標準加2個次要標準。主要標準：（1）可消退（非固定的）紅斑性皮疹；（2）關(guān)節(jié)炎。次要標準：（1）全身淋巴結(jié)腫大和（或）肝腫大和（或）脾腫大；（2）漿膜炎；（3）持續(xù)2周或更長的關(guān)節(jié)痛（無關(guān)節(jié)炎）；（4）白細胞增多（≥15 000/mm3）伴中性粒細胞增多。
3.1.2 分析?。?）認為sJIA等同于成人起病Still病（AOSD），因此選擇了Yamaguchi修正標準作為sJIA診斷分類標準，其中白細胞增高定為＞15 000/mm3（Yamaguchi標準為＞10 000/mm3）［15］。（2）將持續(xù)2周及以上反復發(fā)熱界定為連續(xù)發(fā)熱超過3 d，但不強調(diào)每日連續(xù)發(fā)熱。（3）超過持續(xù)2周關(guān)節(jié)痛是 AOSD分類主要標準之一，該分類中并沒有強調(diào)關(guān)節(jié)炎的存在，鑒于此，新的sJIA分類標準中關(guān)節(jié)炎不再作為診斷必需條件。（4）認為部分sJIA患兒關(guān)節(jié)炎在治療6周后可能已經(jīng)消失， 因此關(guān)節(jié)炎持續(xù)時間不再限定（在ILAR全身型分類中也沒有強調(diào)關(guān)節(jié)炎持續(xù)時間）。（5）JIA疾病群中保留全身型JIA，而非將其歸入自身炎癥性疾病中進行分組； 保留全身型JIA這個術(shù)語，以符合當前國際公認的術(shù)語。
3.1.3 與sJIA（ILAR）標準區(qū)別 （1）診斷采用發(fā)熱+2項主要標準或發(fā)熱+1項主要標準+2項次要標準。（2）關(guān)節(jié)炎不再作為診斷的必要依據(jù)。（3）關(guān)節(jié)炎持續(xù)時間不再限定。ILAR標準中對總的JIA定義中強調(diào)了6周以上的關(guān)節(jié)炎， 而具體到全身型只是強調(diào)了發(fā)熱2周和必需有關(guān)節(jié)炎， 并未強調(diào)關(guān)節(jié)炎持續(xù)時間。（4）以持續(xù)2周或更長的關(guān)節(jié)痛（無關(guān)節(jié)炎） 和白細胞增多（≥15 000/mm3）伴中性粒細胞增多作為次要標準， 是ILAR標準中沒有提到的。
3.1.4 專家觀點?。?）現(xiàn)行的兒童慢性關(guān)節(jié)炎診斷分類標準，無論全身型JRA（ACR） 還是sJIA（ILAR），均強調(diào)關(guān)節(jié)炎為必備條件，Cush標準（AOSD）中，關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎也為必備條件［16］，在診斷sJIA時有無關(guān)節(jié)炎依然十分重要，對缺乏關(guān)節(jié)炎而診斷sJIA的患者需密切觀察、反復鑒別，不能過于泛化。但目前臨床實踐中，僅有系統(tǒng)性癥狀而缺乏關(guān)節(jié)炎證據(jù)的患者在未予明確診斷前，可能已合并巨噬細胞活化綜合征（MAS）。并發(fā)MAS時原有關(guān)節(jié)炎會減輕或消失，需要給予治療。況且也確實存在一些患者雖然有反復發(fā)熱、炎癥指標增高等系統(tǒng)癥狀，卻始終不出現(xiàn)典型的關(guān)節(jié)炎。因此，PRINTO標準在這方面較現(xiàn)行分類標準更符合臨床實際。發(fā)熱+可消退（非固定）的紅斑性皮疹+關(guān)節(jié)炎有很好的診斷特異性。（3）白細胞增多（≥15 000/mm3）伴中性粒細胞增多為sJIA特征之一， 支持sJIA診斷。（4）sJIA診療應結(jié)合中國國情，防止過度檢查， 專家建議： 如果反復發(fā)熱時間＞4周，缺乏熱退疹退的典型皮疹且病程超過6周仍無典型關(guān)節(jié)炎證據(jù)，建議做自身炎癥性疾病AIDS基因篩查，尤其是要排除單基因自身炎癥疾病。同時應根據(jù)臨床表型異質(zhì)性與一致性及免疫表型特點限定基因選項。其具體內(nèi)容專家組認為可于今后作為一個專題加以詳細討論，形成較成熟意見后再予發(fā)表。在懷疑AIDS期間應警惕MAS。（5）成人目前仍定義為AOSD， 是否兒科仍能延續(xù)Still病這一經(jīng)典命名還有待于進一步探討后再確定。
3.2 RF陽性JIA
3.2.1 定義 關(guān)節(jié)炎超過6周，同時至少間隔3個月2次實驗室檢測RF陽性或至少1次環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性。
3.2.2 分析 （1）關(guān)節(jié)炎代替多關(guān)節(jié)炎，認為RF陽性JIA相當于成人RF陽性RA，因此受累關(guān)節(jié)的數(shù)目不再是一個分類標準的依據(jù)。（2）關(guān)節(jié)炎的持續(xù)時間≥6周，主要與反應性關(guān)節(jié)炎等通常具有自限性的其他關(guān)節(jié)炎相鑒別。（3）3個月2次RF試驗陽性，以免假陽性發(fā)生?，F(xiàn)認為檢測CCP抗體呈陽性是一種有效的替代方案。
3.2.3 與ILAR標準中pJIA（RF陽性）的區(qū)別?。?）未規(guī)定受累關(guān)節(jié)的數(shù)目，以“關(guān)節(jié)炎”一詞代替“多關(guān)節(jié)炎”。（2）未強調(diào)排除標準。
3.2.4 專家觀點 RF陽性JIA相當于成人RF陽性RA，參考成人RA（The 2010 ACR/EULAR classification criteria for RA）標準［17］，將多關(guān)節(jié)、小關(guān)節(jié)對稱受累作為RF陽性JIA的重要特征支持診斷，受累關(guān)節(jié)數(shù)有助于RF陽性JIA診斷。PRINTO標準趨向?qū)A按年齡分組，分成兒童期起病RA及成人RA。
3.3 脊柱炎相關(guān)JIA
3.3.1 定義 外周關(guān)節(jié)炎合并附著點炎。或關(guān)節(jié)炎或附著點炎加上超過3個月的炎癥性腰背部疼痛和骶髂關(guān)節(jié)炎的影像學異常。或關(guān)節(jié)炎或附著點炎加上以下任意2項：（1）骶髂關(guān)節(jié)壓痛；（2）炎性腰背痛；（3）HLA-B27陽性；（4）急性（癥狀性）前葡萄膜炎；（5）一級親屬的SpA病史［18］。
外周關(guān)節(jié)炎持續(xù)時間至少6周以上。
3.3.2 分析?。?）認為附著點炎相關(guān)JIA是兒童期起病的SpA，成人各類型SpA均可兒童期起病，主要區(qū)別為兒童期SpA以未分化型為主。（2）目前的定義已經(jīng)有部分與成人SpA一致，并且已經(jīng)推出了放射學或磁共振成像的影像學診斷標準。（3）運用了Sieper炎性背痛的定義。（4）ERA為與附著點炎和（或）脊柱炎相關(guān)性JIA。
3.3.3 與ILAR標準中ERA的區(qū)別?。?）增加了關(guān)節(jié)炎或附著點炎，加上超過3個月的炎癥性腰背痛和骶髂關(guān)節(jié)炎的影像學異常作為診斷依據(jù)之一。（2）去除了6歲以后發(fā)病的男性關(guān)節(jié)炎患兒這一項。（3）強調(diào)了外周關(guān)節(jié)炎，并要求外周性關(guān)節(jié)炎持續(xù)時間至少6周以上。（4）未強調(diào)排除標準。
3.3.4 專家觀點 （1）附著點炎和（或）脊柱炎相關(guān)JIA標準界定了炎癥性腰背痛的時間，增加骶髂關(guān)節(jié)炎的影像學檢查內(nèi)容，有利于這類疾病的正確診斷，且較好地與成人標準接軌。（2）去除了6歲以后發(fā)病的男性關(guān)節(jié)炎患者這一項診斷依據(jù)也符合臨床實際。（3）SpA包括一組炎癥性關(guān)節(jié)炎，以下肢受累和（或）不對稱關(guān)節(jié)炎為主，最終影響脊柱或骶髂關(guān)節(jié)（SIJ）。包括疾病表型如強直性脊柱炎（AS）和未分化脊柱關(guān)節(jié)炎。（4）15%～20% SpA患者兒童期出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀，研究表明，成人和兒童SpA可能是有共同的遺傳影響因素，附著點炎/脊柱炎相關(guān)JIA分類有利于治療上與成人接軌。
3.4 ANA陽性JIA
3.4.1 定義 關(guān)節(jié)炎病程＞6周，發(fā)病年齡≤6歲，ANA抗體（免疫熒光試驗測定）陽性且滴度大于1∶160，2次陽性至少間隔3個月。排除sJIA、RF陽性關(guān)節(jié)炎及附著點炎和（或）脊柱炎相關(guān)JIA。
3.4.2 分析?。?）該類型關(guān)節(jié)炎似乎只存在于兒童， 成人患者中沒有對應的疾病類型。這一新的類型的命名是基于既往臨床實踐證實其同質(zhì)性特點， 包括發(fā)病早、 女性占優(yōu)勢、 慢性虹膜睫狀體炎發(fā)病率高， ANA陽性，并與特定HLA相關(guān)聯(lián)［3，5-6］。在西方國家， 這是JIA最常見的類型， 絕大多數(shù)患者被診斷為少關(guān)節(jié)型JIA。（2）ANA陽性JIA既往也被劃分到RF陰性多關(guān)節(jié)炎JIA（在疾病的前6個月中涉及4個以上的關(guān)節(jié)）或PsA（存在銀屑病或相同的銀屑病特征）中［3，5-6］。（3）對少關(guān)節(jié)和多關(guān)節(jié)JIA中的基因表達研究發(fā)現(xiàn)， 早期發(fā)病關(guān)節(jié)炎（≤6歲）患者的起病是B細胞途徑異常所致， 其臨床表型特征與累及的關(guān)節(jié)數(shù)目無關(guān)。（4）ANA在JIA疾病診斷中有假陽性可能，引入了以下方法：（a）在HEp-2細胞上的免疫熒光滴度≥1∶160， 至少間隔3個月的2次以上陽性；（b） 排除標準。
3.4.3 專家觀點?。?）早發(fā)性ANA陽性JIA為新的分類，這一型僅存在于兒童，無對應的成人疾病表型。（2）這一型分類標準的提出基于基因?qū)W及免疫學發(fā)病機制的研究結(jié)果，使疾病分類更精準。（3）早發(fā)性ANA陽性JIA提出，將ANA的滴度定義為≥1∶160，我國目前ANA檢測大多數(shù)實驗室統(tǒng)一應用歐蒙醫(yī)學診斷公司的試劑盒， 其ANA滴度分別為1∶100， 1∶320， 1∶1000及以上， 這一新的標準主要強調(diào)早發(fā)性關(guān)節(jié)炎具有ANA陽性這一特征， 因此為了避免遺漏， 建議將國內(nèi)ANA陽性標準定義為≥1∶100更為合適。（4）早發(fā)性ANA陽性JIA要求間隔至少3個月、 2次ANA檢測陽性， 這一點對于低滴度ANA更有意義。（5）早發(fā)性ANA陽性JIA與少關(guān)節(jié)型JIA（ILAR標準）患兒部分重疊，剔除了ANA陰性少關(guān)節(jié)炎型患兒。這一點與西方國家臨床觀察發(fā)現(xiàn)相符，但在中國情況或許不同。（6）早發(fā)性ANA陽性JIA既往也被劃分到RF陰性多關(guān)節(jié)炎JIA或PsA中，PRINTO標準中這兩型也被暫時剔除。（7）早發(fā)性ANA陽性JIA應注意與兒童SLE鑒別，應該注意ENA抗體譜，如果多項ENA抗體陽性，應該依據(jù)SLE診斷標準，傾向SLE的診斷。
3.5 其他類型JIA
3.5.1 定義?。?） 關(guān)節(jié)炎≥6周；（2）不符合以上各型JIA的標準。
3.5.2 分析 對于其他類型JIA，專家組在具有良好疾病特征的標準上沒有達成一致意見，因此，決定暫時將所有其他類型JIA合并在一起，在前瞻性研究基礎(chǔ)上，對長時間隨訪數(shù)據(jù)進行分析，屆時再加以識別確立。特別提到幼年P(guān)sA，目前就這一類型JIA分類標準專家組尚未達成共識，其定義將在數(shù)據(jù)收集完成后加以確立。
3.5.3 專家觀點 目前PRINTO標準僅完成步驟1、2，尚待完成3、4，就已經(jīng)提出的4型JIA新分類，有部分JIA患兒不滿足以上任意一型，其中以幼年P(guān)sA為突出，對這部分JIA患兒的分類有待大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)的積累和分析后提出。
3.6 未經(jīng)分類的JIA
3.6.1 定義?。?）關(guān)節(jié)炎≥6周；（2）符合以上4型中的1種以上。
3.6.2 分析 這是一種在原分類標準中就已經(jīng)存在的一種類型，在數(shù)據(jù)收集結(jié)束時進行再分析。
3.6.3 專家觀點 這是一個臨時性分類名稱，待前瞻性數(shù)據(jù)收集完成后，對于符合以上4型的1種以上病例將給予進一步分析。
4 結(jié)語
PRINTO分類要點：沿用PRINTO定義的JIA名稱以符合目前國際慣例，并將目前JIA的年齡定義由16歲擴展到18歲，現(xiàn)行JIA的ILAR標準對兒童慢性關(guān)節(jié)炎定義依然重要，強調(diào)JIA不是一種單一的疾病，而是一組不同的疾病群。新標準的制定目的在于識別包括在JIA疾病群中的各種疾病，并將這些疾病群加以區(qū)分，目前明確提出的4型分類中有1種類型是局限于兒童期發(fā)病，另外3型是成人期疾病在兒童的對應類型，對這3型兒童期發(fā)病的病例不需要再行藥效試驗。將所有其他形式的關(guān)節(jié)炎歸類為“其他關(guān)節(jié)炎”組，而不是制定新的假想標準，也不再強調(diào)累及關(guān)節(jié)的數(shù)量或銀屑病的存在與否。
致謝專家（排名不分先后）：李沛源（PY Lee，哈佛大學波士頓兒童醫(yī)院風濕免疫科），狄亞珍（寧波市婦幼保健院風濕免疫科），鄭雯潔（溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院風濕免疫科），鄒 崢（江西省兒童醫(yī)院風濕免疫科），劉小惠（江西省兒童醫(yī)院風濕免疫科），張 偉（成都市婦女兒童醫(yī)療中心風濕免疫科），趙 波（昆明市兒童醫(yī)院腎臟風濕免疫科），蔣新輝（貴陽市兒童醫(yī)院腎臟風濕免疫科），蔣 敏（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒童過敏風濕免疫?？疲?，徐自泉（海南省婦幼保健院兒童腎臟風濕免疫科），張秋業(yè)（青島大學附屬醫(yī)院兒童腎臟風濕免疫?？疲?，任立紅（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒科），周 南（西安市兒童醫(yī)院風濕免疫科），張洪霞（山東大學齊魯兒童醫(yī)院腎臟風濕免疫科），張東風（河北省兒童醫(yī)院腎臟風濕免疫科），戎贊華（河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院兒童腎臟風濕免疫?？疲?，楊達勝（新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科），李 弢（武漢大學人民醫(yī)院兒童腎臟風濕免疫?？疲?，彭 韶（鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒童腎臟風濕免疫?？疲嵣倭幔◤V東省第二人民醫(yī)院兒童風濕病?？疲?。
參考文獻 (略)
（2018-11-18收稿）返回搜狐，查看更多
