作者：懷瑾（筆名）
復(fù)旦大學(xué)藥理學(xué)碩士
寫在前面：作為閱讀材料，歡迎討論，切勿草率實踐！
導(dǎo)讀：有些讀者覺得保守地講藥物原理沒意思，那這篇文章就比較“激進(jìn)”了：俗話說是藥三分毒，于治病的藥如此，于長壽藥可不一定，在“不治已病治未病”的抗衰老斗爭中，多藥聯(lián)用，或許能達(dá)到加成的收益。
我們既可以把衰老看作最致命的疾病，也可將其看作大量疾病的“潛伏期”。不勝枚舉的證據(jù)表明，衰老這項“病”可以被治療、被干預(yù)，從而延遲大量年齡相關(guān)疾病，甚至死亡的發(fā)生。
作為處方藥，雷帕霉素活躍在腫瘤治療、器官移植；作為抗衰藥，從低等生物、動物到人體研究，已確定雷帕霉素（rapamycin）是保障動物健康衰老（aging well）、促進(jìn)動物長壽（to increase lifespan）的最佳候選藥（之一）。
自2009年以來，十幾項研究證實雷帕霉素可增加小鼠壽命（無論是健康老齡鼠、癌癥鼠），這暗示雷帕霉素在哺乳動物中強(qiáng)大的、保守的抗衰老機(jī)制。
（點(diǎn)擊閱讀雷帕霉素延壽實驗小結(jié)：生物界三巨頭之一：在閻王頭上瘋狂蹦迪，抑制mTor延壽是真的）
延壽方式有若干種，我們曾說：“熱量限制是已知最有效的延長壽命措施”，雷帕霉素又算老幾呢？它比起熱量限制，倒還真有“長處”。
2019年發(fā)表在《Nature·代謝》子刊的一項研究發(fā)現(xiàn)，老來才“克制飯量”的小鼠，可能不會長壽。研究對象為24個月（相當(dāng)于人類70歲）的小鼠，結(jié)果如下：
該研究說明，從老年/晚年開始熱量限制很可能沒效果。
同樣是“延壽療法”，服用雷帕霉素就不怕晚，“還活著，就有希望?♂?”。
發(fā)表于Nature主刊的一篇論文證實，600天的老年鼠(相當(dāng)于人類60多歲)服用雷帕霉素后，癌癥發(fā)生推遲，中位壽命、最大壽命、健康壽命均有效延長。
無獨(dú)有偶，2016年一項研究證實，在25個月大的小鼠（相當(dāng)于人類70多歲）身上分別使用雷帕霉素或間歇性禁食（熱量限制的替代手段），前者延長健康壽命（healthspan）的效果更強(qiáng)！
抗衰老、延壽藥的主戰(zhàn)場肯定是中老年人，因此在小鼠實驗得到有力證據(jù)后，雷帕霉素的抗衰老研究進(jìn)行到了臨床階段。
安全性方面，由于抗衰老的劑量比較小（小于器官移植、抗癌用量），在老年人中無顯著不良反應(yīng)。
功效方面，短期雷帕霉素用藥提高了老人免疫力，減少了感染的風(fēng)險，已知免疫系統(tǒng)老化是機(jī)體衰老的原因之一，因此提高免疫可看作整體水平的“抗衰老效應(yīng)”。
既然這么強(qiáng)，雷帕霉素的名聲為何不及二甲雙胍？
因此，目前在抗衰老研究領(lǐng)域，對雷帕霉素的關(guān)注，已從“反復(fù)求證其延壽效應(yīng)”轉(zhuǎn)為“如何推廣給普通人”。
David A. Sinclair在新書《Longevity：Why we age and why we don’t have to？》中分享，他和同行們都在親身實踐一些抗衰老分子：sirtuins激活劑（如NAD補(bǔ)充劑）+二甲雙胍，David有的朋友會還在“抗衰套餐”中加入小劑量的雷帕霉素。
在David的啟發(fā)下，我們探討雷帕霉素的給藥方式，以及和其他抗衰老藥聯(lián)用，是否能最大化雷帕霉素的“利”，減少其弊。不同藥物的“相生相克”，既能協(xié)同放大共有的益處，又能通過拮抗弱化彼此的害處，可能是未來抗衰老療法的趨勢之一。
我們將從雷帕霉素常見副作用，葡萄糖耐量降低、胰島素敏感性降低、性腺萎縮、血脂升高等問題著手，討論抗衰老分子二甲雙胍、他汀類、阿司匹林、沙坦類，NAD+增強(qiáng)劑與雷帕霉素的聯(lián)用。
① 二甲雙胍作為抗衰老藥，與雷帕霉素聯(lián)用
我們先從二甲雙胍說起。
雖然臨床醫(yī)生不一定會以“抗衰老藥”的新面貌看待這個80多歲的便宜貨，但目前老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域基本認(rèn)為二甲雙胍屬于抗衰老藥物，有的文獻(xiàn)推薦二甲雙胍與雷帕霉素一并服用，以克服雷帕霉素引發(fā)的糖耐量下降、胰島素敏感性降低等代謝“問題”。
② 其他藥物與雷帕霉素、二甲雙胍聯(lián)用
除了二甲雙胍這名得力大將，幾名“副手”能為抗衰老大業(yè)錦上添花，他們分別是降血脂藥、降壓藥、阿司匹林和NAD+前體。
除了聯(lián)合用藥，調(diào)整給藥方式也是降低雷帕霉素“威脅”的一種辦法。
脈沖給藥，指單次較大劑量地用藥，隨后停藥一段時間。
脈沖給藥需要計算單次劑量和空窗時間，例如每天1毫克雷帕霉素(這是對老年人安全友好的劑量)，脈沖給藥可改為：每周服用1次，每次7毫克。
那么脈沖給藥是否能延長壽命？能。
elife雜志一篇論文寫到，短期給予雷帕霉素即可延長小鼠最大壽命35%，中位壽命也增加，如下圖。
劑量越大，雷帕霉素效果越好，但長此以往副作用也更大，在有效劑量和安全劑量之間取得平衡，是未來雷帕霉素抗衰老研究的重點(diǎn)。
關(guān)于脈沖時單次較大劑量的服用，安全性無需太過擔(dān)憂，曾有一名少女吞服100多片雷帕霉素自殺，除了血液固醇暫時升高，并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；在脈沖給藥的空窗期，雷帕霉素的益處依然“拖尾”存在，已在動物、干細(xì)胞層面確認(rèn)，雷帕霉素藥效主要和血藥濃度峰值有關(guān)，和服用頻率關(guān)系不大。
以下討論屬個人觀點(diǎn)，歡迎交流。
寫這篇文章，是因為突然想到“是藥三分毒”，和“Better late than never（晚總比不做好）”兩句話。
對于抗衰老，總要有人敢為人先。按照目前抗衰老研究所受的非議和推廣實踐的難度，若等到一切就緒，醫(yī)生終于可以光明正大給我們處方：“來，這是你這個月的延壽藥”，恐怕我已風(fēng)燭殘年。延長一具病軀的壽命意義大嗎？ 大，但趁健康的時候開始延壽意義更大。
追求健康壽命(healthspan)也罷，追求最大壽命(lifespan)也罷，如果不是我們自己，要誰給答案；如果不是現(xiàn)在，要何時才行動？
我們是國內(nèi)首家致力于抗衰老領(lǐng)域的專業(yè)科普品牌，這里有最全面的衰老/抗衰老理論基礎(chǔ)，我們追蹤最前沿的抗衰老研究進(jìn)展，致力于讓抗衰老脫離錯綜復(fù)雜的商業(yè)魔掌，回歸科學(xué)的軌跡！
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