本文是孔較瘦發(fā)布的第201篇原創(chuàng)文章
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一
房顫作為臨床最常見(jiàn)的心律失常之一，栓塞風(fēng)險(xiǎn)高低不等，抗凝治療甚至比節(jié)律管理更為重要。在決定其抗凝治療策略時(shí)，總是首先將房顫分為『瓣膜性房顫』和『非瓣膜性房顫』，前者直接選擇華法林，后者則需要計(jì)算栓塞風(fēng)險(xiǎn)，并給于不同的抗栓藥物及方案。
臨床醫(yī)生對(duì)『瓣膜性房顫』的定義，往往會(huì)感到模棱兩可。例如，除風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械瓣置換術(shù)后的患者外，二尖瓣關(guān)閉不全、二尖瓣脫垂、主動(dòng)脈瓣狹窄、三尖瓣反流、生物瓣置換術(shù)后的房顫患者，是否應(yīng)屬于『瓣膜性房顫』？
一項(xiàng)對(duì)500多名意大利醫(yī)生進(jìn)行的網(wǎng)上調(diào)查很好地說(shuō)明了這一點(diǎn)，他們均參與對(duì)房顫患者的抗凝處方。但只有57.1%的心臟病專家和67.9%的內(nèi)科醫(yī)生，同意現(xiàn)有的『非瓣膜性房顫』的定義(例如從指南中)是足夠清楚的。
您認(rèn)為『瓣膜性房顫』的定義是否清楚，本文將通過(guò)回顧歷史資料，試圖理清『瓣膜性房顫』的來(lái)龍去脈，歡迎留言互動(dòng)，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)交流。
二
實(shí)際上，『瓣膜性房顫』并非是一個(gè)從病理學(xué)層面進(jìn)行的診斷，而是一個(gè)結(jié)合了病理生理特點(diǎn)的臨床分類。
幾乎所有比較VKA和NOAC的臨床試驗(yàn)，都排除了所謂的『 瓣膜性房顫』患者，即血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)特別高的患者，例如伴有房顫伴二尖瓣狹窄或有機(jī)械瓣膜的人群。
不讓這些患者參加試驗(yàn)的原因，可能是因?yàn)樗麄兊难ㄋㄈ陌l(fā)病機(jī)制，與其他類型的AF大不相同。然而，在不同的NOAC試驗(yàn)中，它們所定義的『瓣膜性房顫』的人群并不完全一致，這會(huì)導(dǎo)致了理解和治療上的混亂。
即使沒(méi)有房顫，瓣膜性心臟病也會(huì)導(dǎo)致血栓栓塞事件。在合并AF存在的情況下，這一風(fēng)險(xiǎn)明顯放大。風(fēng)濕性二尖瓣狹窄和機(jī)械瓣膜，一直以其血栓栓塞的高風(fēng)險(xiǎn)而聞名。因此，在所有NOAC的房顫試驗(yàn)中，中/重度二尖瓣狹窄和機(jī)械瓣都是排除標(biāo)準(zhǔn)。然而，對(duì)于其他形式的瓣膜疾病中血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，以及與沒(méi)有這些特殊瓣膜問(wèn)題的房顫患者相比，這種風(fēng)險(xiǎn)有多大的不確定性，目前還存在很大的不確定性。
三
據(jù)估計(jì)，在術(shù)前和抗凝治療階段，二尖瓣狹窄占全身栓塞死亡的25%。80%的二尖瓣狹窄和全身栓塞患者心電圖顯示房顫。栓塞事件的三分之一發(fā)生在房顫發(fā)生后1個(gè)月內(nèi)，三分之二發(fā)生在1年內(nèi)。
栓塞的發(fā)生與二尖瓣口的大小，甚至心臟衰竭癥狀的存在或無(wú)之間的關(guān)系并不密切，栓塞可能是二尖瓣狹窄的第一表現(xiàn)，也可以發(fā)生在輕度二尖瓣狹窄患者，甚至在發(fā)生呼吸困難之前。但二尖瓣狹窄不合并房顫栓塞史，是否有更高的栓塞風(fēng)險(xiǎn)尚有爭(zhēng)議，這導(dǎo)致了指南中關(guān)于此類患者口服抗凝藥物的推薦級(jí)別很低。
風(fēng)濕性二尖瓣狹窄合并左心房重度自發(fā)顯影
在另一個(gè)極端，二尖瓣狹窄合并房顫的患者，在經(jīng)歷過(guò)栓塞事件后，其復(fù)發(fā)率為每100個(gè)患者每月15-40次，這是AF血栓栓塞率最高的一類人群。雖然沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)，但基于回顧性研究顯示，這類患者抗凝治療可以降低4至15倍的栓塞事件的發(fā)生率。
左心房重度自發(fā)顯影合并左心房血栓
二尖瓣狹窄合并房顫的血栓形成，應(yīng)該與左心房的血流瘀滯有關(guān)。這些患者從來(lái)沒(méi)有進(jìn)行過(guò)專門(mén)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，所以沒(méi)有證據(jù)和理由全盤(pán)否定其他抗凝藥的療效。但在指南和臨床實(shí)踐中，風(fēng)濕性二尖瓣狹窄，尤其是中重度的狹窄，劃分到『瓣膜性房顫』是沒(méi)有爭(zhēng)議。
四
二尖瓣反流發(fā)生機(jī)制各不相同，其血栓栓塞發(fā)生率并不一致。風(fēng)濕性二尖瓣狹窄幾乎總是伴隨著某種程度的二尖瓣反流，但與單純二尖瓣狹窄相比，合并反流者的是栓塞風(fēng)險(xiǎn)更低，反流越嚴(yán)重，栓塞風(fēng)險(xiǎn)也就越低。
這是由于二尖瓣反流的發(fā)生本身并不會(huì)增加房顫發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，而且可能是有保護(hù)性的：高速的二尖瓣反流，會(huì)緩解心房?jī)?nèi)的血流瘀滯。經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖的一些研究也顯示。瓣膜反流者心房?jī)?nèi)自發(fā)顯影的發(fā)生率低于單純狹窄者。即便如此，臨床中也應(yīng)該按照『瓣膜性房顫』進(jìn)行抗凝管理。
在非風(fēng)濕性二尖瓣反流患者(如二尖瓣脫垂、心內(nèi)膜炎，腱索或乳頭肌功能障礙以及瓣環(huán)擴(kuò)大)中，情形可能有所不同。在這些患者中，年齡是卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而二尖瓣反流對(duì)腦卒中有保護(hù)作用，特別是在左心房增大的患者中。
有關(guān)輕度二尖瓣反流對(duì)血栓栓塞事件發(fā)生的影響的資料很少。不合并有風(fēng)心病的患者，不列入『瓣膜性房顫』的范疇。
二尖瓣脫垂是一種特殊類型的瓣膜關(guān)閉不全，早年的一些研究證據(jù)表明，它和中風(fēng)有關(guān)聯(lián)，但Framinghan等后續(xù)的一些大型研究都顯示了相反的結(jié)論。
二尖瓣脫垂可能并發(fā)房顫，可能有左心房擴(kuò)張和左室擴(kuò)大，這取決于二尖瓣反流的存在和嚴(yán)重程度。但是，但二者合并存在是否會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，這還不清楚。
五
盡管主動(dòng)脈瓣狹窄是當(dāng)今常見(jiàn)的瓣膜病，且常與房顫同時(shí)存在。但在文獻(xiàn)中還沒(méi)有關(guān)于AF伴主動(dòng)脈瓣狹窄的血栓栓塞的不同風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道，主動(dòng)脈關(guān)閉不全也是如此。
慢性心力衰竭時(shí)房顫會(huì)增加二、三尖瓣反流。但在文獻(xiàn)中，沒(méi)有證據(jù)表明，三尖瓣功能不全在合并房顫時(shí)增加血栓栓塞的發(fā)生率。
因此，除二尖瓣狹窄外，其他合并房顫的瓣膜性心臟病，似乎都不會(huì)增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)成為額外的危險(xiǎn)因素。肥厚型心肌病(HCM)是個(gè)特例。
雖然HCM不是一種瓣膜性心臟病，但作為主動(dòng)脈瓣狹窄的鑒別診斷。此類患者報(bào)道的血栓栓塞率，明顯高于非房顫人群。因此，指南中，多將HCM合并AF列為『瓣膜性房顫』的等危癥，建議直接給于華法林治療。
但查閱文獻(xiàn)，我們始終沒(méi)有找到令人信服的理由，也沒(méi)有從結(jié)果數(shù)據(jù)中得到任何證據(jù)，來(lái)解釋為什么HCM患者被排除在NOAC的試驗(yàn)之外。
六
人工機(jī)械瓣的血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要使用VKA進(jìn)行慢性長(zhǎng)期治療。機(jī)械瓣血栓形成和血栓栓塞的發(fā)病機(jī)制多種多樣。血栓可能發(fā)生在瓣膜上，也可以發(fā)生在左心耳前者主要成分可能是血小板血栓，而后者可能主要是纖維蛋白。
與風(fēng)心病二尖瓣狹窄不同，人們強(qiáng)烈希望在機(jī)械瓣的人群中，NOAC能成為VKA的一個(gè)有價(jià)值的替代方案，所以進(jìn)行了一些探索。然而，由于實(shí)驗(yàn)組血栓栓塞和出血事件都過(guò)多，達(dá)比加群的這一研究被提前終止。
這一研究結(jié)果，可能需要從藥物作用機(jī)制層面進(jìn)行解釋。對(duì)于機(jī)械性心臟瓣膜患者，手術(shù)過(guò)程中組織因子的釋放，所引起的凝血激活和凝血酶生成，可能部分地解釋了早期血栓栓塞并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)。此外，血液暴露于瓣膜小葉、閥桿和縫紉環(huán)的人工表面，可引發(fā)凝血酶的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致凝血接觸通路的激活。一旦縫紉環(huán)內(nèi)皮化完成，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)下降。
二尖瓣機(jī)械瓣合并血栓形成
VKA在抑制凝血激活方面可能比達(dá)比加群更有效，因?yàn)樗粌H可以抑制凝血因子VII、IX因子的合成，還可以抑制凝血共同途徑中因子X(jué)和凝血酶的合成。而達(dá)比加群只是凝血酶抑制劑。如果接觸激活凝血猛烈，機(jī)體所產(chǎn)生的凝血酶可能壓倒藥物作用，進(jìn)而導(dǎo)致瓣膜表面血栓形成和外周栓塞。
因此，華法林仍然是機(jī)械瓣置換術(shù)患者口服抗凝治療的唯一選擇。
七
通常認(rèn)為，生物瓣比機(jī)械瓣膜的血栓發(fā)生率低。但在心臟輸出量低和瓣膜結(jié)構(gòu)退行性變時(shí)，會(huì)瓣膜血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。雖然人們承認(rèn)生物瓣患者可以避免終生抗凝，但在縫紉環(huán)表面內(nèi)皮化完成前，抗血栓治療仍然存在爭(zhēng)議。
人工生物瓣，縫紉環(huán)處可能形成血栓
盡管缺乏確鑿的證據(jù)，也沒(méi)有任何長(zhǎng)期的研究，目前ACC/AHA指南建議，對(duì)沒(méi)有房顫等栓塞危險(xiǎn)因素的主動(dòng)脈瓣和二尖瓣生物瓣患者，只服用阿司匹林。然而，對(duì)于合并有房顫的生物瓣患者，建議長(zhǎng)期接受VKA抗凝治療，控制INR目標(biāo)值在2.5。
經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)(TAVI)開(kāi)展的越來(lái)越多，目前尚不清楚在這種情況下最佳的抗血栓治療方案。盡管缺乏證據(jù)，但目前多在TAVI后早期使用是雙聯(lián)抗血小板，然后改為單用阿司匹林，從NOAC的試驗(yàn)來(lái)看，這類患者尚沒(méi)有適應(yīng)癥。
伴隨生物瓣植入的房顫患者，術(shù)后三年的血栓栓塞的發(fā)生率高達(dá)16%，應(yīng)該進(jìn)行積極的華法林抗凝治療。
二尖瓣修復(fù)術(shù)的患者患血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)很小，只建議在術(shù)后3-6個(gè)月進(jìn)行口服抗凝治療。然而，華法林療效的資料非常有限。多變量分析表明，心房顫動(dòng)并沒(méi)有增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，年齡是這類患者血栓栓塞的唯一預(yù)測(cè)因素，但所有合并房顫患者均需要考慮口服抗凝。
目前尚不清楚，合并房顫的生物瓣患者及心臟瓣膜修復(fù)患者，和單純的『非瓣膜性房顫』有足夠的不同，因此需要結(jié)合實(shí)際病例進(jìn)行進(jìn)行決策，并避免使用NOAC。
八
以上是根據(jù)病理生理學(xué)，對(duì)『瓣膜性房顫』進(jìn)行的討論，而近年來(lái)心房顫動(dòng)血栓預(yù)防試驗(yàn)中，『瓣膜性房顫』的定義也各不相同，見(jiàn)下表。
不同研究中「瓣膜性房顫」定義（點(diǎn)擊可查看大圖）
因?yàn)椴煌芯繉?duì)這一術(shù)語(yǔ)的定義不同，所以不同國(guó)家和地區(qū)的房顫指南中，『瓣膜性房顫』的定義也各不相同。早在2012年ESC更新其房顫指南時(shí)，就承認(rèn)將房顫劃分為『瓣膜』或『非瓣膜』兩大類雖然有一定傳統(tǒng)，但這些術(shù)語(yǔ)沒(méi)有令人滿意或統(tǒng)一的定義。
九
綜上所述，『瓣膜性房顫』定義定義和人群劃分有一定爭(zhēng)議，但風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械瓣置換術(shù)后的患者沒(méi)有爭(zhēng)議。
其他瓣膜性心臟病，如二尖瓣反流、主動(dòng)脈瓣狹窄或主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，不會(huì)導(dǎo)致左心房血流速度降低，也不會(huì)明顯增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。不應(yīng)該列入『瓣膜性房顫』的范疇。
肥厚性心肌病有可能增加房顫及血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。雖然，目前建議其按『瓣膜性房顫』的抗凝方案進(jìn)行治療。但沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示NOAC在這類人群中療效更差。
在生物瓣或接受瓣膜修復(fù)術(shù)的患者，如果合并AF，其血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，與常見(jiàn)的『非瓣膜性房顫』并無(wú)實(shí)質(zhì)區(qū)別。但是，根據(jù)NOAC的試驗(yàn)結(jié)果，沒(méi)有證據(jù)表明其與華法林相比有不同的療效或安全性。
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