今天的影像篇，我們邀請的是復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院饒圣祥教授，概述結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的影像診斷與治療后評價。
結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，結(jié)直腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率大約為50%。近年來，隨著影像學(xué)設(shè)備的不斷發(fā)展和輔助/新輔助治療的廣泛應(yīng)用，影像學(xué)檢查已成為臨床醫(yī)生應(yīng)對結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移診斷、預(yù)測預(yù)后、評價治療效果的重要手段，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLMs）的規(guī)范化診療提供精準信息。
結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的影像學(xué)診斷
臨床上，超聲、CT 和MRI 都是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的診斷方法，它們在敏感性、特異性和準確性方面各具特色，優(yōu)勢、劣勢各不相同?？傮w來說，對于體積較大、表現(xiàn)典型的肝轉(zhuǎn)移瘤，各種影像學(xué)方法均能有效檢出、診斷率相近；但對于病灶<10 mm 或表現(xiàn)不典型者，各種方法的檢出率差異極大。
01
超聲檢查
超聲檢查是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移較為經(jīng)濟實用的診斷方法，臨床上常用于初篩或常規(guī)術(shù)后隨訪。常規(guī)超聲檢查的缺點是操作者依賴性較大，容易漏診部分位于檢查死角的病灶。實時超聲造影技術(shù)可揭示肝腫瘤的血流動力學(xué)改變，其檢測結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的準確率高達91%，且對直徑<20 mm的病灶，靈敏度依然高達95%[1]。
因此，2018版《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》增加了超聲造影，作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移高度疑似病例的推薦檢查。其缺點是掃描范圍小，只能觀察其中一個或臨近幾個病灶，不能顯示肝臟全貌。
02
增強CT檢查
增強CT檢查是目前結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和術(shù)前分期的首選影像學(xué)檢查。其優(yōu)點是掃描范圍廣，一次掃描可以很好地覆蓋整個胸/腹/骨盆，對整個肝臟進行全面分析，能清楚顯示每個病灶的主要特征，如大小、邊緣、節(jié)段性空間分布，同時由于CT的高空間分辨率和各向同性成像，能實現(xiàn)高質(zhì)量的多平面重建和3D容積再現(xiàn)，清楚顯示病灶與血管和膽道結(jié)構(gòu)的關(guān)系，且能模擬手術(shù)切除，計算余下肝臟的體積（圖1A-B）。
但是增強CT對于病灶直徑<10 mm或伴發(fā)脂肪肝的情況，其敏感性和特異性均不太理想，特別是經(jīng)（輔助或新輔助）治療后，患者肝臟可能出現(xiàn)脂肪樣變，影響轉(zhuǎn)移瘤的檢出。
圖1A
圖1B
圖1A-B：CT三維重建模擬肝右葉多發(fā)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除，計算腫瘤切除后剩余肝左葉體積。
03
MRI檢查
目前，MRI是診斷與評價結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最準確的方法，敏感性約為91.0%～97.0%。即使對于<10 mm的病變，仍具有很高的檢出率。首先，MRI的高軟組織分辨率，能夠敏感地發(fā)現(xiàn)與肝臟信號存在差異的結(jié)節(jié)或腫塊；其次，多序列成像，如脂肪抑制序列將有效抑制脂肪信號（主要是脂肪肝）的影響，從而提高轉(zhuǎn)移瘤的檢出；最后，功能成像擴散加權(quán)序列（DWI）可提高診斷轉(zhuǎn)移瘤的敏感性等（圖2）[2]。
圖2A
圖2B
圖2C
圖2D
圖2E
圖2A-E：結(jié)腸癌肝左葉轉(zhuǎn)移患者，增強CT（圖2A）未見明確病灶，MRI各序列顯示病灶，尤其擴散加權(quán)成像（圖2E）病灶顯示清晰。
美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2018指南推薦，結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移瘤擬行局部治療的術(shù)前影像學(xué)評估首選MRI，中國指南沒有完全認同，分析原因，可能考慮了患者配合程度、經(jīng)濟承受能力及地區(qū)發(fā)展不平衡等因素。
近年來，特異性MRI對比劑的應(yīng)用日益引起人們關(guān)注。在肝臟疾病的診斷中，應(yīng)用細胞外間隙對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）相對普遍，但是特異性不高。釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）屬于新型肝臟特異性對比劑，包含有Gd-DTPA的特征，且其被肝細胞特異性攝取率可達50%，具有肝臟靶向成像的基礎(chǔ)，較常規(guī)MRI對比劑發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶敏感性更高[95%（Gd-EOB-DTPA）比87%（常規(guī)MRI對比劑）][3]。
Zech等[4]隨機對照試驗研究表明，Gd-EOB-DTPA增強MRI優(yōu)于其他的影像學(xué)檢查（CT、常規(guī)增強MRI和PET/CT），若將其作為首選的影像學(xué)檢查手段對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移首次檢查后，無需進一步做其他影像學(xué)檢查。Meta分析顯示Gd-EOB-DTPA增強MRI與DWI是評價結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳組合，尤其對于<10 mm的轉(zhuǎn)移灶具有顯著優(yōu)勢[5]（圖3）。
因此，國外學(xué)者提出了Gd-EOB-DTPA增強MRI可作為評估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選方法[6]，而國內(nèi)專家共識亦認為Gd-EOB-DTPA增強MRI為優(yōu)選的檢查方法[7]。
圖3A
圖3B
圖3A-B，直腸癌肝右葉微小轉(zhuǎn)移（7 mm）患者，病灶僅在Gd-EOB-DTPA增強MRI特異期（圖3A）和擴散加權(quán)成像（圖3B）清楚顯示。
04
PET/CT
PET/CT檢查結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的靈敏度隨轉(zhuǎn)移灶減小而降低。如腫瘤直徑> 20 mm，PET/CT靈敏度為100%；直徑在10 mm～20 mm之間，靈敏度降為54%；直徑<10 mm，靈敏度僅為32%[8]。
因此，2018版《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》，不推薦PET/CT作為肝轉(zhuǎn)移診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測的常規(guī)檢查，但針對CT和MRI無法確診的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移疑似病例，PET/CT仍有其應(yīng)用價值[9]。
結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療后評價
01
療效評價：RICIST標準與形態(tài)學(xué)標準
結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療效果評價，在臨床醫(yī)生的進一步?jīng)Q策中起著至關(guān)重要的作用。增強CT和MRI是目前評價治療效果應(yīng)用最廣泛的影像學(xué)方法，傳統(tǒng)上，實體腫瘤治療效果的評價采用RECIST標準，它的基本原則是通過增強CT或MRI橫斷位，測量腫瘤最長徑的變化來判斷。根據(jù)RECIST標準，治療效果可分為完全緩解（CR，病灶消失）、部分緩解（PR，減少超過30%）、疾病進展（PD，增加20%或出現(xiàn)新病灶）和疾病穩(wěn)定（SD）四個層次。
該方法的優(yōu)點是測量簡單，適用范圍廣。然而，影像學(xué)觀察到的最大徑并不能代表腫瘤的實際體積，且并不能反映治療后腫瘤的病理應(yīng)答情況（病理應(yīng)答是指殘留活躍腫瘤細胞的百分比，與治療結(jié)局明顯相關(guān)）。
為克服這些不足，近期有學(xué)者根據(jù)CT顯示的腫瘤邊緣清晰度、腫瘤密度和邊緣環(huán)狀強化程度等形態(tài)學(xué)特征，將療效分為最佳緩解、部分緩解、無緩解三組（圖4）。研究顯示形態(tài)學(xué)標準在評價治療（尤其是化療聯(lián)合靶向藥物治療）療效方面效果優(yōu)于RECIST，并且與患者預(yù)后明顯相關(guān)[9,10]。
在臨床實踐中，可應(yīng)用腫瘤治療前后的形態(tài)學(xué)變化，作為療效評估的補充，但該方法也存在不足，如評估的主觀性、小病灶的邊緣和密度評價等有一定的限制。
圖4A
圖4B
圖4A-B：化療后最佳緩解（圖4A）和部分緩解（圖4B）患者的治療前（before）和后（after）增強CT：最佳緩解（圖4A）化療后病灶密度均勻，腫瘤與肝臟分界清楚；部分緩解（圖4B）化療后腫瘤與肝臟分界清楚，但病灶近邊緣部分密度不均勻。
02
治療后影像完全緩解的評估
手術(shù)前（新）輔助治療可降低轉(zhuǎn)移灶的分期，或?qū)⒉≡顝牟豢汕谐D(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐≡睢ＥR床完全緩解是指影像學(xué)上靶病灶完全消失，但實際上，發(fā)生轉(zhuǎn)移灶“影像學(xué)消失”的患者不一定能真正達到病理完全緩解，因此絕大部分患者仍需接受手術(shù)治療。手術(shù)中，約有11%～67%的患者在轉(zhuǎn)移灶消失的部位仍可發(fā)現(xiàn)殘留的病變組織[11]。
既往文獻報道，化療后CT評估為完全緩解的病灶并未達到病理學(xué)完全緩解, 83%的病灶會有腫瘤殘留或早期（1年）復(fù)發(fā)[12]。Gd-EOB-DTPA增強MRI聯(lián)合應(yīng)用DWI可顯著提高判斷真正病理完全緩解的準確性，1年原位復(fù)發(fā)率僅為10.9%[13]，評估的準確性明顯優(yōu)于增強CT（圖5）。
研究發(fā)現(xiàn)，增強CT評價為完全緩解的病灶，再行Gd-EOB-DTPA增強MRI約26%的病灶可見，其中92%的病灶有腫瘤殘留[14]。另一項研究表明，Gd-EOB-DTPA增強MRI對于腫瘤完全消失的陽性預(yù)測值明顯高于增強CT[78.0%（Gd-EOB-DTPA增強MRI）比35.2%（增強CT）, P<0.001）][15]。
圖5A
圖5B
圖5C
圖5D
圖5E
圖5A-E：結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（圖5A）化療后隨訪，增強CT顯示病灶消失（圖5B），評價為完全緩解，Gd-EOB-DTPA增強MRI門靜脈期亦未見病灶（圖5C），但特異期顯示不規(guī)則的稍低信號，提示病灶仍存在（圖5D），患者繼續(xù)隨訪后病灶增大（圖5E）。
03
藥物性肝損傷的評價
除了監(jiān)測新輔助/輔助治療療效，識別化療常見的并發(fā)癥和毒性反應(yīng)是影像學(xué)在評價結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的另一個重要作用，常被應(yīng)用于脂肪肝和肝竇阻塞綜合征的鑒別。
肝脂肪變性，主要因5-FU和伊立替康等化療藥物相關(guān)的并發(fā)癥，可導(dǎo)致肝臟密度彌漫性減低，而腫瘤轉(zhuǎn)移病灶可能因此被掩蓋。CT和MRI均可診斷肝脂肪變性，但MRI優(yōu)于CT。CT成像通過比較肝臟與脾臟的CT值，判斷脂肪肝的存在和程度；MRI可通過化學(xué)位移成像，以梯度雙回波同相位對脂肪變性進行評價，反相位圖像上信號下降即提示脂肪肝的存在，尤其對于不均勻脂肪肝，MRI在鑒別正常肝島和轉(zhuǎn)移灶方面優(yōu)勢明顯。
此外，脂肪性肝炎，暗示活動性炎癥以及脂肪的存在，病變可能發(fā)展為肝纖維化，最終形成肝硬化。除了脂肪變性，Gd-EOB-DTPA增強MRI還可通過肝細胞吸收對比劑的能力，反映肝細胞的功能，從而有望輔助識別脂肪性肝炎及肝纖維化的程度[16]。
肝竇阻塞綜合征的發(fā)生與基于奧沙利鉑的化療方案相關(guān)，主要為竇性損傷，可引起肝竇壁破壞、纖維化和結(jié)節(jié)性增生，其表現(xiàn)包括肝脾腫大、門脈高壓、門靜脈血流緩慢，門靜脈血栓形成風(fēng)險增加。在增強CT和MRI上出現(xiàn)肝實質(zhì)彌漫性不均勻強化，呈片狀改變，強烈提示存在肝竇阻塞綜合征，Gd-EOB-DTPA增強MRI特異期呈特征性的網(wǎng)格狀低信號[17]（圖6）。
圖6：結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移化療后隨訪，Gd-EOB-DTPA增強MRI特異期呈彌漫網(wǎng)格狀的低信號，提示肝竇阻塞綜合征。
局限性肝竇阻塞綜合征常與肝轉(zhuǎn)移混淆，準確鑒別對于臨床治療有著重要的意義，局限性肝竇阻塞綜合征在Gd-EOB-DTPA增強MRI的特異期成像表現(xiàn)為邊界不清，這有助于與轉(zhuǎn)移灶的鑒別[18]。另一方面，奧沙利鉑相關(guān)性肝損傷可導(dǎo)致局灶性結(jié)節(jié)增生樣(FNH-like)結(jié)節(jié)，該結(jié)節(jié)是在化療后隨訪過程中新出現(xiàn)的病灶，因此，它與轉(zhuǎn)移灶的鑒別顯得非常重要。由于FNH-like結(jié)節(jié)與局灶性結(jié)節(jié)增生一樣，可吸收Gd-EOB-DTPA，因此，在Gd-EOB-DTPA增強MRI的特異期呈明顯高信號或環(huán)狀高信號（圖7），具有一定的特異性，可與轉(zhuǎn)移灶鑒別。
圖7A
圖7B
圖7C
圖7D
圖7E
圖7A-E：肝多發(fā)FNH-like結(jié)節(jié)，患者化療結(jié)束后隨訪，發(fā)現(xiàn)肝右葉新發(fā)結(jié)節(jié)灶，并動脈期明顯強化（圖7C），Gd-EOB-DTPA增強MRI特異期呈邊緣環(huán)狀高信號，提示為FNH-like結(jié)節(jié)。
總結(jié)
1.治療前結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷：增強CT為首選檢查方法，但Gd-EOB-DTPA增強MRI聯(lián)合DWI MRI為最佳方法，尤其對于伴有脂肪肝或直徑< 10 mm的病灶。
2.目前，治療后結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評價標準以RECIST為常規(guī)，但存在一定的缺陷，尤其是聯(lián)合靶向化療藥物治療后，增強CT形態(tài)學(xué)評價可作為RECIST的補充。
3.新輔助治療后，影像學(xué)完全緩解不等于病理學(xué)完全緩解，在判斷是否真正完全緩解方面，Gd-EOB-DTPA增強MRI優(yōu)于增強CT。
4.化療可引起肝實質(zhì)的損傷，CT和MRI可輔助鑒別肝竇阻塞綜合征及脂肪肝，Gd-EOB-DTPA增強MRI在局灶性肝病變（局限性肝竇阻塞綜合征和FNH-like結(jié)節(jié)）的評估方面，具有重要價值。
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作者 | 饒圣祥（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）
編輯 | 劉婷（中國醫(yī)學(xué)論壇報）
