動脈粥樣硬化或冠狀動脈疾病(CAD)是最常見的心血管疾(CVD)的形式，其主要成分是大動脈的脂質(zhì)積累和炎癥，最終可能導(dǎo)致其臨床并發(fā)癥、心肌梗死(MI)和中風(fēng)。仍然是全球死亡的主要原因。動脈粥樣硬化病變的特征是在血管內(nèi)壁的單層內(nèi)皮細(xì)胞(EC)下的內(nèi)膜空間中，脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和壞死細(xì)胞碎片的終生積累和轉(zhuǎn)化。 近年來，對動脈粥樣硬化中分子和細(xì)胞相互作用的認(rèn)識取得了重大進展。 通過單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)揭示的動脈粥樣硬化病變的細(xì)胞異質(zhì)性。 衰老過程，如衰老和克隆造血，可能發(fā)揮重要作用。 腸道微生物群和動脈粥樣硬化之間的聯(lián)系也越來越清楚。 動脈粥樣硬化的遺傳和環(huán)境危險因素的相互作用及其與心臟代謝特征的關(guān)系取得實質(zhì)性進展。 01 動脈粥樣硬化機制 動脈粥樣硬化由某些血漿脂蛋白的積累引起的，包括低密度脂蛋白(LDL)和富含甘油三酯的脂蛋白的殘余。
機制尚不清楚，但可能涉及促炎氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生。然后，血液單核細(xì)胞與內(nèi)皮粘附分子結(jié)合，進入內(nèi)膜，并分化為巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞反過來可以吸收脂蛋白，產(chǎn)生充滿膽固醇酯的“泡沫細(xì)胞”。
該圖描述了三種隨著衰老而經(jīng)常發(fā)生的促動脈粥樣硬化事件：克隆性造血的發(fā)展、衰老和免疫衰老。
克隆造血可以被視為一個惡性循環(huán)的造血是刺激某些動脈粥樣硬化風(fēng)險因素，表現(xiàn)出促炎特性。
細(xì)胞衰老釋放多種細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑(與衰老相關(guān)的分泌蛋白，SASP)，從而點燃或殺死附近的細(xì)胞。
隨衰老的慢性炎癥，被稱為免疫衰老，與表達(dá)促炎細(xì)胞因子的M1巨噬細(xì)胞有關(guān)，而可降解NAD+的外酶CD38參與了免疫衰老。
02
動脈粥樣硬化與基因的關(guān)系
動脈粥樣硬化，大約 40%可歸因于遺傳變異。（遺傳學(xué)研究，如FH和最近的PCSK9突變，揭示了新的機制或?qū)е铝酥匾闹委熯M展。）
性染色體上的基因也很重要，含有UTY基因的特定Y染色體單倍型會增加心血管風(fēng)險。此外，對小鼠的研究顯示，性別對逃避X-失活的X染色體基因的動脈粥樣硬化有顯著影響。
GTEx聯(lián)盟已經(jīng)對來自數(shù)百個隨機供體的許多組織樣本進行了RNA-seq檢測，并確定了調(diào)控基因表達(dá)的位點，稱為表達(dá)數(shù)量性狀位點或eQTL。
最近在英國生物樣本庫的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，血清hdl-膽固醇和載脂蛋白AI水平與SARS-CoV-2感染顯著相關(guān)。
最重要的傳統(tǒng)CVD危險因素具有大量遺傳成分
包括系統(tǒng)性炎癥性疾?。ㄈ缋钳徍完P(guān)節(jié)炎）、腎功能衰竭、血栓形成增加、肥胖和1型糖尿病。（未討論）
1. 血漿脂蛋白水平是動脈粥樣硬化的主要危險因素。
脂質(zhì)作為與蛋白質(zhì)的復(fù)合物通過循環(huán)運輸，稱為脂蛋白。
甘油三酯乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)分別由腸道和肝臟分泌，并被脂肪酶作用產(chǎn)生殘余物和低密度脂蛋白。它們的主要功能是將甘油三酯傳遞到外周組織作為一種能量來源。
高密度脂蛋白(HDL)也由肝臟和腸道分泌，并在循環(huán)中經(jīng)歷各種轉(zhuǎn)化。高密度脂蛋白的功能之一是介導(dǎo)膽固醇從外周組織到肝臟的運輸，稱為反向膽固醇運輸。血漿脂蛋白水平由許多遺傳因素(近1500個個體GWAS信號)和重要的環(huán)境因素決定。
低密度脂蛋白由一個單一的主要多肽，載脂蛋白B(ApoB)和大量由磷脂單層結(jié)合的膽固醇酯組成。低密度脂蛋白是人類攜帶脂蛋白的主要膽固醇，其長期以來一直被認(rèn)為會導(dǎo)致動脈粥樣硬化。
FH是一種主要的孟德爾性疾病(常染色體顯性遺傳)，其特征是低密度脂蛋白水平非常高和動脈粥樣硬化的增加，其研究在解剖膽固醇代謝方面提供了特別有用的信息。最常見的形式是低密度脂蛋白受體的突變，它負(fù)責(zé)通過識別載脂蛋白抗體將低密度脂蛋白從循環(huán)中清除。最近的研究已經(jīng)確定了一些有助于LDL受體功能的新基因，其中最重要的是分泌蛋白PCSK9，它調(diào)節(jié)LDL受體的周轉(zhuǎn)。
附錄
前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制劑作為新一代降血脂前沿藥物，提供了一種全新的治療模式來對抗低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），尤其為他汀類不耐受、他汀藥物抵抗和遺傳性家族性高膽固醇血癥（FH）患者帶來了福音。
03
相關(guān)治療
由于血漿低密度脂蛋白、Lp(a)和富含甘油三酯的脂蛋白是動脈粥樣硬化的重要驅(qū)動因素，許多治療都致力于降低它們的水平。
他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶，這是膽固醇合成的限速酶，從而增加肝臟中低密度脂蛋白受體的水平。它們被廣泛應(yīng)用于有效地降低低密度脂蛋白水平。然而，他汀類藥物會有明顯的副作用，如肌肉無力，也可能導(dǎo)致2型糖尿病。
依折麥布是一種NPC1L1轉(zhuǎn)運體的抑制劑，是一種替代方法。
另一種選擇是為分泌的蛋白酶PCSK9提供中和抗體，該蛋白酶通過阻斷LDL受體的再循環(huán)來下調(diào)其受體。在大型隨機試驗中，PCSK9抑制減少了主要的心血管事件。
高Lp(a)是冠心病最強的常見遺傳因素之一，它對他汀類藥物治療具有相對耐藥性。最近，在一項針對286例冠心病患者的隨機試驗中，我們檢測了一種針對肝細(xì)胞的高度特異性的反義寡核苷酸。該治療導(dǎo)致Lp(a)的劑量依賴性下降高達(dá)80%，無顯著不良事件，目前正在進行更大規(guī)模的臨床試驗來研究功能影響。
感染的潛力對通過調(diào)節(jié)炎癥方面來治療動脈粥樣硬化的努力有限。然而，在冠心病患者中使用中和抗體靶向IL-1b的經(jīng)典臨床試驗顯示，心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險顯著降低了15%，而感染率僅略有增加。
最近的CANTOS研究證明，通過抑制IL-1b減少炎癥反應(yīng)可以在沒有降脂作用的情況下降低血管風(fēng)險。CANTOS研究進一步證實，接受canakinumab治療的患者，心血管和全因死亡率顯著下降，IL-6或hs-CRP的降幅最大，并且canakinumab在慢性腎病和糖尿病等高危人群中同樣有效。
此外，針對巨噬細(xì)胞的納米技術(shù)已被提出用于診斷和治療應(yīng)用。基于它們在動脈粥樣硬化中的作用，調(diào)節(jié)系統(tǒng)和T淋巴細(xì)胞的治療顯示出相當(dāng)大的前景。
在正在考慮的方法中，有B細(xì)胞用于治療關(guān)節(jié)炎，和奧馬珠單抗，用于治療哮喘。另一種方法是通過接種疫苗來增強保護性的B細(xì)胞或T細(xì)胞的反應(yīng)。例如，載脂蛋白B的疫苗接種試驗在臨床前試驗中顯示了陽性結(jié)果。
1. 靶向基因組治療
基于CRISPR的技術(shù)的發(fā)展使對基因組的特定和永久的編輯成為可能。主要的問題是傳遞到感興趣的細(xì)胞和潛在的脫靶效應(yīng)。
CRISPR技術(shù)現(xiàn)在已被用于治療鐮狀細(xì)胞性貧血和某些眼病，并且在動脈粥樣硬化方面也有潛在的應(yīng)用，如降低膽固醇水平。最直接的應(yīng)用是消除有害基因的表達(dá)，而膽固醇代謝中一個明顯的靶點是促進LDL受體周轉(zhuǎn)的PCSK9蛋白。在一項研究中，脂質(zhì)納米顆粒被用來將CRISPR堿基編輯器傳遞到食蟹猴的肝臟，單次注射后，肝臟中PCSK9的表達(dá)幾乎完全下調(diào)，同時LDLL膽固醇降低了60%。與需要重復(fù)注射的基于抗體的PCSK9減少相比，這種變化保持穩(wěn)定，提供了“一個和一個完成”的優(yōu)勢。
與此相關(guān)，有可能采用類似于某些SARS-COV-2疫苗的方法，通過編輯或傳遞mRNA來增加理想基因的表達(dá)。雖然對生殖系的編輯現(xiàn)在是可行的，但一些生物學(xué)和倫理問題仍然存在，而且它肯定不會在不久的將來被使用。
RNAi技術(shù)是一種可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因的表達(dá)的技術(shù)，現(xiàn)已開發(fā)出納米顆粒（NP）平臺用以遞送RNAi，對相關(guān)疾病進行靶向性治療，如小干擾RNA（siRNA）等。
2. 針對老化
有證據(jù)表明，克隆性造血過程中常見的某些突變具有促炎特性，這提高了它們可以被靶向的可能性。
越來越多的證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞在衰老過程中經(jīng)常發(fā)生的全身炎癥中起著重要作用，因此，靶向巨噬細(xì)胞免疫代謝來調(diào)節(jié)功能和極化是一種可以探索的治療策略。
如上所述，有證據(jù)表明衰老參與了動脈粥樣硬化，至少在小鼠中是這樣。衰老劑是殺死衰老細(xì)胞的藥物，在糖尿病和其他疾病的動物模型中顯示出了巨大的前景。最近的一項研究表明，針對衰老細(xì)胞的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞也可能是有效的抗衰老因子。
3. 靶向腸道微生物群
調(diào)節(jié)腸道微生物群作為CAD治療靶點的潛力正在積極探索中。益生菌和益生元通常被使用，但它們是否直接影響人類的總體微生物組成尚不清楚。膳食調(diào)節(jié)可以明顯影響循環(huán)微生物代謝物的水平；例如，植物性飲食可以降低TMAO水平，增加短鏈脂肪酸水平。產(chǎn)生TMA的細(xì)菌裂解酶的抑制劑已經(jīng)被開發(fā)出來，并且在動物模型中對抑制TMAO水平非常有效。
跨多個器官的基因活性用于推斷網(wǎng)絡(luò)模型
遺傳（遺傳）和環(huán)境風(fēng)險變異的基因調(diào)控共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)（GRNs）將組織內(nèi)和組織之間的基因組織成與冠狀動脈粥樣硬化病因相關(guān)的生物過程和分子功能組。
04
參考文獻
[1] Bjrkegren, J. L. M. , & Lusis, A. J. (2022). Atherosclerosis: Recent developments.
