1505年朱厚照成為明朝皇帝，稱為明武宗，年號正德。武宗即位后極為喜好玩樂，不理朝政。1520年武宗借出征江西寧王叛亂為由而南下游玩，要親自俘虜已被王守仁擊敗的寧王。班師回京途中，劃船落水時染病，1521年駕崩。
明武宗駕崩后，朱厚熜成為皇帝，稱為世宗，年號嘉靖。但1534年后明世宗就不上朝了。明世宗信奉道教，信用方士，在宮中日夜祈禱。嘉靖時期國家外患不斷。北方蒙古部落趁明朝衰弱而占領河套地區(qū)。1550年蒙古部落的首領俺答進犯大同，宣大總兵仇鸞用重金收買俺答，讓其轉向其他目標。結果俺答轉而直接進攻北京，在北京城郊大肆搶掠后西去，明朝軍隊在追擊過程中戰(zhàn)敗，這被稱為庚戌之變。在東南沿海由日本浪人與中國海盜組成的倭寇與沿海居民合作走私，先并且后襲擾山東、浙江、福建與廣東等地區(qū)，最后由戚繼光與俞大猷平定。葡萄牙人于1557年移民澳門。
1566年明世宗駕崩，皇太子朱載垕即位，即明穆宗，年號隆慶。明穆宗即位后啟用在名臣高拱、張居正。隆慶朝名臣名將薈萃，陸上與蒙古達成和議，史稱俺答封貢；海上開放民間貿(mào)易，史稱隆慶開關；因為這兩項措施，明朝又重現(xiàn)中興氣象，史稱隆慶新政。
1572年，明穆宗因中風突然駕崩，年僅九歲的皇太子朱翊鈞繼位，年號萬歷。由于年幼由太后攝政，重臣高拱因與太后信任的宦官馮保對抗而被罷官，張居正則得到馮保的鼎力支持。張居正輔政十年，推行改革，在內(nèi)政方面，推行考成法，裁撤政府機構中的冗官冗員。經(jīng)濟上，清丈全國土地，抑制豪強地主，改革賦役制度，推行一條鞭法，減輕農(nóng)民負擔。軍事上，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光總鎮(zhèn)守長城，使邊境平安。張居正還啟用潘季馴治理黃河，治理水患。同時張居正還嚴懲貪官污吏。張居正的改革是明朝又興旺起來，史稱萬歷中興。可是張居正死后被反對改革的政敵清算。
張居正死后初期，明神宗尚能保持對朝政的興趣但。明神宗遲遲不立太子，因為群臣和明神宗希望立誰為太子意見不統(tǒng)一，最后明神宗依照群臣意見立朱常洛為太子，史稱國本之爭。明神宗于國本之爭對大臣極度不滿，自1587年后，就開始連續(xù)不上朝作為報復，僅處理一些重要事件。
由于明神宗不理朝政，缺官現(xiàn)象非常嚴重。1602年，南北兩京共缺尚書三名，侍郎十名；各地缺巡撫三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。明神宗不理朝政，官員們在下面進行黨爭，明朝完全陷入空轉之中。官僚隊伍中黨派林立，如東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨等名目眾多，但其所議議題卻不是如何改良朝政，治理國家，而是人事布局而已。在東北，由于深受明神宗信任的遼東總兵李成梁后期腐化墮落，大肆謊報軍情，騙取軍功封賞，軍事打擊目標上偏袒努爾哈赤勢力，致使明末邊患嚴重，并最終導致清朝入主中國。
1620年，明神宗駕崩。其長子朱常洛登基，為明光宗，明光宗僅在位一個月猝死。明熹宗繼位，改元天啟。
明熹宗早期大量啟用東林黨人，加劇黨爭，明熹宗因此對朝政失去耐心，太監(jiān)魏忠賢趁機干預政治，拉攏齊楚浙黨，號為閹黨。1624年后，閹黨把握朝政，魏忠賢擅權跋扈，爪牙遍布全國，并大肆打擊東林黨。 1625年明熹宗下詔，燒毀全國書院。大量東林黨人入獄，甚至處死，天啟年間的朝政混亂導致內(nèi)憂外患加劇。
當時東北的后金逐步占領遼東地區(qū)。1626年，努爾哈赤率軍攻打寧遠，明軍在袁崇煥的指揮下憑借堅城固守抗敵，最終擊敗后金軍，并擊傷努爾哈赤，史稱“寧遠大捷”。不久后，努爾哈赤死去，其子皇太極即位。
1627年明熹宗不慎落水病重，朱由檢繼位，即明思宗，年號崇禎。崇禎即位后，銳意鏟除閹黨改革朝政。他處死魏忠賢及其黨羽。然而崇禎用人多疑、剛愎自用、舉棋不定導致局勢愈加糜爛。
1629年皇太極改繞道長城以入侵北京，袁崇煥緊急回軍與皇太極對峙于北京廣渠門。皇太極退軍后，經(jīng)六部九卿會審，最后殺袁崇煥，史稱己巳之變。其后皇太極在盛京稱帝，改國號為大清，并五次經(jīng)長城入侵明朝。當時中國北方連年災荒疫疾，民不聊生。遼西局勢亦日益惡化，清軍多次與明軍作戰(zhàn)，最后于1640年占領錦州等地，明軍主力洪承疇等人投降，明朝勢力退縮至山海關。
崇禎時期朝政混亂與官員貪污昏庸，與后金的戰(zhàn)爭帶來大量遼餉的需求以及清兵的掠奪；同時因為小冰期氣候變冷，農(nóng)業(yè)減產(chǎn)帶來全國性饑荒，這些都加重明朝百姓的負擔。1627年，陜西澄城饑民暴動，拉開明末民變的序幕，隨后李自成、張獻忠等農(nóng)民起事，最后發(fā)展成雄踞陜西、河南的李自成與先后占領湖廣、四川的張獻忠。1644年李自成建國大順，三月，李自成率軍北伐攻陷大同、宣府、居庸關，最后攻克北京。崇禎在煤山自縊，明朝作為統(tǒng)一國家的歷史結束。
