隨著第二代測序技術(shù)的推廣，多基因檢測的應(yīng)用越來越普遍，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)了越來越多罕見突變。在過去一年中，對于罕見突變NSCLC的治療，有哪些研究進(jìn)展？在我們的臨床實(shí)踐中，又積累了哪些處理經(jīng)驗(yàn)?zāi)兀俊灸[瘤資訊】特邀北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的方健教授、上海市肺科醫(yī)院的蘇春霞教授、中國人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）的胡毅教授，分享罕見突變NSCLC的研究進(jìn)展和臨床處理經(jīng)驗(yàn)。
專家介紹
重要進(jìn)展介紹嘉賓
同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科 副主任
博士、副主任醫(yī)師、副教授、博士研究生導(dǎo)師
同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院內(nèi)科教研室 副主任
上海市抗癌協(xié)會(huì)肺癌分子靶向和免疫治療專業(yè)委員會(huì) 秘書長
上海醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì) 青年委員
中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤康復(fù)分會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專委會(huì) 常委
中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物研究專委會(huì) 委員
中國醫(yī)促會(huì)胸部腫瘤分會(huì) 委員
上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)護(hù)青年聯(lián)誼會(huì) 理事
《European journal of cancer》雜志特邀審稿人
《Annals of oncology》雜志特邀審稿人
獲得上海市衛(wèi)計(jì)委青年五四獎(jiǎng)?wù)?、上?？茀f(xié)晨光計(jì)劃、IASLC mentorship獎(jiǎng)、上海市杰出青年醫(yī)師稱號(hào)等榮譽(yù)
臨床問題探討嘉賓
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)二科主任，研究生導(dǎo)師
北京腫瘤防治研究會(huì)副會(huì)長
肺癌分委會(huì)主任委員
中國老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)分子靶向委員會(huì)副主任委員
中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專業(yè)委員會(huì)副主任委員
中國老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)肺癌委員會(huì)委員
CSCO血管靶向治療專家委員會(huì)委員
中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)胸部腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員
中國抗癌協(xié)會(huì)老年專業(yè)委員會(huì)執(zhí)行委員
中國人民解放軍總醫(yī)院臨床試驗(yàn)藥理基地腫瘤專業(yè)負(fù)責(zé)人
解放軍總醫(yī)院呼吸腫瘤及內(nèi)鏡介入?？浦魅?br>主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師
會(huì)診專家
中央軍委保健委員會(huì)會(huì)診專家
中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)分子腫瘤與免疫治療專業(yè)委員會(huì) 主任委員
北京乳腺病防治學(xué)會(huì)對外合作部主任及國際醫(yī)療與合作專業(yè)委員會(huì)
北京乳腺病防治學(xué)會(huì)腫瘤免疫治療專業(yè)委員會(huì) 主任委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤免疫和靶向治療專業(yè)委員會(huì) 副主任委員
中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì) 副主任委員
中國宋慶齡基金會(huì)腫瘤醫(yī)療及產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟 副理事長
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì) 委員
中華醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會(huì) 常務(wù)理事
國家自然科學(xué)基金委員會(huì)評審專家
承擔(dān)及參與國家、軍隊(duì)、省部級(jí)課題
罕見突變研究進(jìn)展回顧
罕見突變相關(guān)臨床問題探討
EGFR exon 20突變NSCLC的研究進(jìn)展和臨床處理經(jīng)驗(yàn)
方健教授：EGFR基因20外顯子突變是一種罕見突變，發(fā)生率比較低，不到1%。發(fā)生在20外顯子的突變對治療的反應(yīng)也不盡相同，例如S761I 點(diǎn)突變對第一、二、三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）均敏感，T790M突變對三代EGFR-TKI奧希替尼敏感，而其他20號(hào)外顯子突變與突變陰性類似，幾乎對EGFR-TKI藥物無應(yīng)答，因此這類患者需要接受化療。目前，正在進(jìn)行臨床研究的Poziotinib，其對20外顯子突變的療效很好，有效率為60%～70%，研究結(jié)果值得期待。
胡毅教授： II期臨床研究結(jié)果顯示，Poziotinib在20號(hào)外顯子突變的NSCLC患者中有效率達(dá)73%。雖然Ⅲ期臨床的研究數(shù)據(jù)尚未公布，但據(jù)我了解，其整體有效率約為40%，算是一個(gè)令人比較滿意的結(jié)果。我們醫(yī)院的部分患者使用了Poziotinib，確實(shí)有效，部分患者經(jīng)治療后得到緩解。當(dāng)然，因?yàn)槟壳八幬锷形瓷鲜?，患者使用的藥物來源不同，目前的治療情況還不能反映Poziotinib上市后的真實(shí)面貌。同時(shí)需要注意的是，部分患者在使用Poziotinib時(shí)也出現(xiàn)了比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、嚴(yán)重的腹瀉等。另外一個(gè)值得注意的點(diǎn)，對于已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，Poziotinib可以很好的通過血腦屏障，部分腦膜轉(zhuǎn)移的患者也得到緩解。因此我們非常期待Poziotinib進(jìn)入到臨床后，能夠積累出一些使用經(jīng)驗(yàn)，讓更多患者獲益。
MET exon 14 skipping突變在中國NSCLC患者中的突變率和臨床處理經(jīng)驗(yàn)
胡毅教授：MET exon 14跳躍突變屬于NSCLC非常罕見的突變，在NSCLC患者中的發(fā)生率大概在2%以下。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，檢測平臺(tái)的逐漸完善，我們發(fā)現(xiàn)，MET exon 14跳躍突變的患者正逐漸增加。從目前的臨床經(jīng)驗(yàn)來看，MET exon 14跳躍突變的患者接受克唑替尼治療后，有一半以上的患者能從中獲得緩解。此外，卡博替尼用于次類患者，也取得不錯(cuò)的療效。然而，在使用卡博替尼時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注出血事件。另外我們還發(fā)現(xiàn)一些新藥，如替博替尼用于這類患者也可以取得較好的療效。綜合考慮，目前從我們可及的藥物來看，克唑替尼是治療這類患者較好的選擇。
初治非小細(xì)胞肺癌是否應(yīng)進(jìn)行常規(guī)高通量基因檢測
方健教授：指南并沒有把高通量基因檢測作為一線治療前的必需檢查。在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，初治時(shí)應(yīng)進(jìn)行高通量基因檢測，這對患者的治療療效有一定幫助。進(jìn)行基因檢測至少有機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)罕見突變，使患者有機(jī)會(huì)獲得更好的治療，這具有一定的臨床意義。但是畢竟費(fèi)用較高，不是所有患者都能承受高通量檢測的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
目前，國內(nèi)開展高通量基因檢測的公司多如牛毛，急需規(guī)范與管理，只有按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測并有后續(xù)的質(zhì)檢與監(jiān)督，才能保證基因檢測的準(zhǔn)確性，只有準(zhǔn)確的檢測結(jié)果才能使患者真正獲益。目前，我中心初治患者還是按照規(guī)范流程進(jìn)行檢測，一般在晚期或者需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測時(shí)，才會(huì)選擇高通量基因檢測。
胡毅教授：隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，檢測水平的提高，國內(nèi)的檢測平臺(tái)不斷增加，保守估計(jì)有幾百家，但其中真正達(dá)到檢測資質(zhì)的平臺(tái)數(shù)目很難確定?？傮w而言，深度測序的廣泛應(yīng)用，推進(jìn)了臨床診斷和治療的發(fā)展。以我們中心為例，幾乎每一個(gè)腫瘤患者，都會(huì)接觸到深度測序平臺(tái)，讓我們發(fā)現(xiàn)了更多的驅(qū)動(dòng)基因，尤其是所謂的少見或者罕見突變。對于這些患者，如果能夠發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生突變，是令人非常驚喜的，因?yàn)槲覀冇锌赡苷业结槍@些突變的藥物。盡管這些罕見突變接受靶向治療的療效不如常見突變，但相比于過去的常規(guī)化療，其療效有了一定的提高。我個(gè)人認(rèn)為，聯(lián)合治療是罕見突變患者未來的治療策略，但同時(shí)也期望著新的藥物能夠不斷出現(xiàn)，為罕見突變的患者帶來更好的治療前景。
針對罕見驅(qū)動(dòng)基因突變的靶向藥物是一線優(yōu)選的治療方案
方健教授：針對罕見突變靶向治療的療效不能一概而論。針對EGFR基因20外顯子的敏感突變、c-MET基因14外顯子突變等罕見突變，采用Poziotinib、沃利替尼以及克唑替尼治療的有效率均能達(dá)到60%～70%，而且持續(xù)時(shí)間都能夠達(dá)到7～10個(gè)月，總體療效不遜于常規(guī)突變。但有個(gè)別罕見突變的療效略差，相反也有療效非常好的罕見突變，比如有人認(rèn)為，ROS1重排靶向治療的療效比ALK重排靶向治療的療效還要好。
對于罕見突變驅(qū)動(dòng)基因的肺癌，一線治療應(yīng)優(yōu)選針對驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療。原因在于，靶向藥物使用方便，療效好，緩解時(shí)間長（10個(gè)月至幾年），可以有效改善患者的生活質(zhì)量；與PD-1/PD-L1抑制劑相比，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小，不良反應(yīng)也相對可控。因此，只要檢測發(fā)現(xiàn)患者存在驅(qū)動(dòng)基因，同時(shí)又有可用的靶向藥物，罕見突變肺癌患者一線治療應(yīng)首選針對驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物治療。
胡毅教授：就目前而言，對于存在驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC患者，無論是常見突變還是罕見突變，我個(gè)人都建議患者首選靶向治療。因?yàn)橐话闱闆r下，這些患者的腫瘤突變負(fù)荷較低，PD-L1的表達(dá)相對較低，所以建議還是采用靶向治療。當(dāng)然這當(dāng)中目前也存在缺陷，現(xiàn)有藥物的療效相對一般，雖然希望有新藥不斷出現(xiàn)去解決罕見突變患者的治療問題，但是新藥的研發(fā)需要一個(gè)過程。另外通過在真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)，我們也可以考慮采用聯(lián)合治療的策略，如靶向聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成治療。
如何更好地開展罕見突變肺癌的臨床研究
方健教授：罕見突變肺癌因發(fā)生頻率低，進(jìn)行臨床研究比較困難，以下兩個(gè)方面有助于解決目前針對罕見突變靶向藥物的臨床研究面臨的困境：第一，開展多中心臨床研究，會(huì)有較多機(jī)會(huì)納入更多的患者；第二，研究方法上不必強(qiáng)求進(jìn)行大樣本量的II/III期臨床研究，設(shè)計(jì)良好的I期擴(kuò)展研究也有可能得出可申報(bào)藥品的研究結(jié)果。
胡毅教授：對于罕見突變的檢測，首選需要對檢測平臺(tái)進(jìn)行規(guī)范化，保證檢測結(jié)果的一致性。其次，積極開展多中心的臨床研究，相比于歐美國家，我國有非常廣泛的病例資源，在這方面我們有很大的優(yōu)勢。需要更加積極地開展多中心合作，在達(dá)到一定的樣本量后，有效地開展臨床研究。目前，我們中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）各青年委員之間，通過在各個(gè)中心之間不斷地開展合作，我相信通過這些廣泛合作，能夠有效地推動(dòng)中國NSCLC治療的發(fā)展。
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