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謝芳　姚瀅　顧炎　朱科明　鄧小明

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院麻醉學(xué)部（謝芳、姚瑩、朱科明、鄧小明）；200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)免疫教研室（顧炎）

REVIEW ARTICLES

【綜述】

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）是各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cells， AEC）及肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全。肺泡上皮是急性肺損傷發(fā)病和康復(fù)機(jī)制所涉及的重要結(jié)構(gòu)，AEC分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型AEC覆蓋80%肺泡表面積，用于氣體交換；Ⅱ型AEC覆蓋5%肺泡表面積，主要功能是分泌肺泡表面活性物質(zhì)和調(diào)節(jié)上皮液的平衡。AEC在ARDS中對(duì)維護(hù)肺血屏障的完整性和受損屏障的修復(fù)有著關(guān)鍵的作用，有效的肺泡上皮修復(fù)對(duì)ARDS患者的恢復(fù)至關(guān)重要，未來的ARDS治療策略可能是加速損傷肺上皮的修復(fù)過程。因此我們對(duì)AEC在ARDS中的作用進(jìn)行綜述。

1.1　吸收肺泡蛋白液，抑制肺泡水腫

AEC通透性增加是ARDS的病理生理特征，從而導(dǎo)致肺水腫，損害氣體交換，引起呼吸衰竭。有研究表明游離血紅蛋白能誘導(dǎo)上皮屏障的通透性增加，加重氣道炎癥反應(yīng)，破壞肺泡毛細(xì)血管屏障 。肺泡內(nèi)液體清除的方式主要有兩種：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。有研究證實(shí)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是肺泡內(nèi)液體清除的最主要方式，肺泡上皮的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主要是上皮細(xì)胞鈉通道（epithelial cell sodium channel， ENaC）、Na -K -ATP酶和水通道組成 。ENaC對(duì)Na 具有高度選擇性，在把Na 轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)的同時(shí)吸收Cl-和水。ENaC由α、β、γ亞基組成，α-ENaC是肺泡清除液體必不可少的 。ENaC存在于AEC，其中Ⅰ型AEC的ENaC是Ⅱ型AEC的3倍 。

Na -K -ATP酶是一種主要分布于Ⅱ型AEC外側(cè)基底膜的ATP酶，但Ⅰ型AEC中該酶的轉(zhuǎn)運(yùn)功能是Ⅱ型AEC的3倍 。糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑、醛固酮、兒茶酚胺及生長(zhǎng)激素能夠使Na -K -ATP酶的功能上調(diào)，從而促進(jìn)肺泡蛋白液的吸收，加快肺泡液體清除，抑制肺泡水腫。水通道蛋白（aquaporin， AQP）分布于AEC，具有雙向轉(zhuǎn)運(yùn)特性，轉(zhuǎn)運(yùn)方向由細(xì)胞內(nèi)外濃度梯度決定，其功能是維持細(xì)胞內(nèi)外水平衡 。脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）導(dǎo)致的肺損傷模型研究表明AQP1及AQP5表達(dá)下調(diào) ，關(guān)于AQP在生理病理情況下肺泡內(nèi)的液體清除機(jī)制及其調(diào)控作用尚未闡明，而關(guān)于肺泡上皮通過ENaC在肺泡內(nèi)液體清除作用的調(diào)控因素見圖1。

1.2　促炎-抗炎

促炎-抗炎失衡是引起ARDS的主要原因。在炎癥反應(yīng)中，促炎因子、抗炎因子、趨化因子和黏附分子等參與了ARDS的致病過程。NF-κB是一種重要的促炎癥轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)上調(diào)多種促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，如TNF、IL-6、IL-8、IL-1家族。研究發(fā)現(xiàn)Src激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄活化子（Src kinase/signal transducer and activator of transcription， Src/STAT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在LPS致輕型ARDS中具有促進(jìn)NF-κB產(chǎn)生與釋放的作用，而Src/STAT信號(hào)通路是否是NF-κB的上游通路還有待進(jìn)一步研究 。此外，IL-1α和高遷移率族蛋白1（high mobilitygroup protein B1， HMGB1）誘導(dǎo)AEC產(chǎn)生促炎因子，同時(shí)HGMB1是損傷相關(guān)分子模式識(shí)別的一種炎癥介質(zhì)，通過Toll樣受體（Toll-like receptor， TLR）4/MyD88依賴的信號(hào)激活NF-κB、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）和p38通路，從而誘導(dǎo)肺部炎癥反應(yīng) 。

近幾年的研究熱點(diǎn)分子IL-36γ屬于IL-1細(xì)胞因子家族，表達(dá)于皮膚、肺上皮細(xì)胞和腸組織。IL-36γ是一種促炎性細(xì)胞因子，主要通過與其相應(yīng)的受體結(jié)合后激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPKs）和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用 。IL-36分為IL-36α、IL-36β和 IL-36γ，可激活NF-κB和MAPKs，如p38和JNK，促進(jìn)炎癥反應(yīng) 。最近有研究證明，兩個(gè)關(guān)鍵的炎癥相關(guān)性介質(zhì)IL-8和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor， TGF）-β?lián)p害肺泡內(nèi)液體的清除 。TGF-β是一種多功能蛋白質(zhì)，可以影響上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能。TGF-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，其信號(hào)傳遞可以通過SMAD信號(hào)通路 。超炎癥反應(yīng)和輕炎癥反應(yīng)的平衡控制將作為治療膿毒癥的新治療模式 。AEC在促炎-抗炎中可能具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。

1.3　促凝與抗凝

ARDS時(shí)，促凝與抗凝的失衡導(dǎo)致沉積物阻塞肺泡腔，引起肺組織纖維化，最終嚴(yán)重影響肺氣體交換。由組織因子促發(fā)的外源性凝血途徑在局部凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中具有重要作用。炎癥刺激能使Ⅱ型AEC釋放一種能上調(diào)組織因子的促凝血活性微粒 ，而p38介導(dǎo)AEC產(chǎn)生凝血微粒，抑制p38介導(dǎo)的促凝物質(zhì)微粒子生成，是一個(gè)先前未確認(rèn)的抗肝纖維化藥物的作用機(jī)制 。上皮細(xì)胞凋亡在特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，S蛋白是一種循環(huán)抗凝物，抑制肺上皮細(xì)胞凋亡 。此外AEC還可以產(chǎn)生組織因子途徑抑制劑、凝血酶素等抗凝物質(zhì)。

ARDS時(shí)，炎癥、上皮細(xì)胞破壞、凝血機(jī)制異常等促使AEC死亡。AEC死亡的方式包括凋亡和壞死。關(guān)于這兩種細(xì)胞死亡方式在ARDS中的作用機(jī)制還未闡明，有研究表明蘇氨酸蛋白激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和死亡的主要信號(hào)通路 。有研究發(fā)現(xiàn)IL-36誘導(dǎo)細(xì)胞死亡及caspase-3/7的激活，然而，IL-36基因的轉(zhuǎn)錄依賴caspase-1，而非caspase-3/7的激活，當(dāng)出現(xiàn)IL-36 時(shí)可能意味著病毒感染、細(xì)胞死亡 。這一研究提示了IL-36可能參與了細(xì)胞的死亡或者凋亡過程。凋亡早期表現(xiàn)為死亡受體家族的激活或線粒體的直接損傷，目前已被證實(shí)的肺內(nèi)死亡受體及配體復(fù)合物有：凋亡相關(guān)因子（factor-related apoptosis， Fas）/Fas配體（Fas ligand， FasL）、TNF/TNF受體、TGF/TGF受體、LPS/TLR4，其激活引起caspases的活化。

總之通過Fas和TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡依賴于caspase-8。有研究證實(shí)Fas/FasL在ARDS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在早期階段引起凋亡及激活炎癥，同時(shí)在肺修復(fù)過程中也具有重要的作用 。AEC的凋亡將嚴(yán)重?fù)p害上皮屏障功能，進(jìn)而嚴(yán)重影響氣體交換。凋亡通路抑制劑可以提高ARDS患者的存活率，目前關(guān)于AEC凋亡通路的機(jī)制尚未闡明，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡和肺泡上皮的抗凋亡有可能是治療ARDS的潛在途徑。ARDS初期，修復(fù)肺泡上皮完整性對(duì)于恢復(fù)上皮細(xì)胞的正常功能及減輕肺水腫十分重要，肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞比肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞更容易受損，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌表面活性物質(zhì)減少肺表面張力，是Ⅰ型上皮細(xì)胞的前體,此外肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞是肺內(nèi)的干細(xì)胞，具有自我更新能力 。近日有研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子能夠修復(fù)細(xì)胞間的連接作用，并修復(fù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性 。而microRNAs可以針對(duì)特定的分子調(diào)控炎癥通路及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和肺上皮的修復(fù) 。

AEC表達(dá)多種模式識(shí)別受體，包括TLR、RIG樣受體和NOD樣受體，其在AEC激活宿主固有免疫反應(yīng)中可能扮演不同的角色，而激活A(yù)EC免疫應(yīng)答的具體信號(hào)通路還不明確。尋求阻斷固有免疫反應(yīng)中肺部特異性細(xì)胞的凋亡策略，而不是阻斷肺部所有細(xì)胞的凋亡可能是未來臨床治療ARDS的有效方法。近日有研究證實(shí)，C-末端的α1抗胰蛋白酶肽是膿毒癥免疫調(diào)控功能的生物標(biāo)志物 。此外研究發(fā)現(xiàn)，顆粒蛋白前體在膿毒癥急性肺損傷宿主防御反應(yīng)中有著關(guān)鍵的作用 。緊密連接蛋白（Caudins）是上皮細(xì)胞緊密連接中關(guān)鍵的整合蛋白調(diào)節(jié)器，對(duì)于維持肺泡上皮屏障完整性具有重要作用，ARDS早期，有效維持Claudins在肺上皮細(xì)胞的穩(wěn)定對(duì)阻斷ARDS的進(jìn)展有良好的預(yù)防作用 。Claudins3和Claudins18高表達(dá)于AEC，形成致密的互鎖結(jié)構(gòu)，使AEC間緊密連接。

Claudins18在宿主固有免疫防御中有著非常重要的作用 。Claudins3和Claudins4的減少會(huì)增加AEC肺泡毛細(xì)血管通透性、抑制肺泡內(nèi)的液體清除 。AEC的免疫調(diào)控是否影響肺泡內(nèi)液體清除尚不清楚。肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白（pulmonary surfactant associated protein， SP）-A和SP-D高表達(dá)于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，可能參與宿主免疫反應(yīng)，SP-D可反映肺泡壁的通透性，免疫印跡檢測(cè)肺表面活性蛋白的表達(dá)，可反映肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的功能 。目前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞被細(xì)胞因子趨化遷移至炎癥部位后，通過旁分泌TGF和一氧化氮等可溶性因子與T細(xì)胞相互作用，抑制細(xì)胞因子的生成和自然殺傷細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)肺泡上皮損傷后的免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能 。關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞是否直接參與AEC的損傷修復(fù)以及介導(dǎo)AEC的免疫調(diào)控機(jī)制尚未闡明。

ARDS的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，致病環(huán)節(jié)眾多，目前沒有特異的治療方法，病死率為30%~50%。臨床迫切需要一個(gè)基于ARDS基礎(chǔ)機(jī)制的靶向治療。AEC的損傷程度對(duì)ARDS發(fā)生、發(fā)展及恢復(fù)有重要意義，也是評(píng)估臨床預(yù)后的重要指標(biāo)。目前對(duì)AEC損傷、修復(fù)及凋亡如何直接和間接影響ARDS的確切機(jī)制和AEC免疫調(diào)控機(jī)制仍不是十分清楚，需要進(jìn)一步深入進(jìn)行體內(nèi)外研究。AEC凋亡和免疫調(diào)節(jié)參與了ARDS的發(fā)生與發(fā)展，因此以抗凋亡和主動(dòng)調(diào)控宿主免疫反應(yīng)為導(dǎo)向，從分子免疫水平和細(xì)胞水平尋求治療ARDS的干預(yù)靶點(diǎn)，可能是臨床治療ARDS的新希望。