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作為一種發(fā)病較慢的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病最初的癥狀較為輕微，容易被人忽視。直到認(rèn)知功能出現(xiàn)較嚴(yán)重的損傷時(shí)，患者才會(huì)得到確診，而這個(gè)時(shí)候，大腦中發(fā)生的病變可能已經(jīng)出現(xiàn)了十多年，其中涉及的細(xì)胞類型更是極為多樣。

為了更好地理解在阿爾茨海默病的發(fā)病進(jìn)程中，不同細(xì)胞類型出現(xiàn)了哪些變化，研究人員們從一項(xiàng)大型研究中獲取了來(lái)自48位死者的大腦樣本，其中24位死者有著輕度至重度的病理學(xué)特征（如β淀粉樣蛋白沉積），而作為對(duì)照的另外24位死者則幾乎沒(méi)有病理學(xué)特征。隨后，研究人員們做了一項(xiàng)大規(guī)模的單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，規(guī)模超過(guò)了80000個(gè)不同的細(xì)胞。與先前的RNA水平研究相比，這項(xiàng)研究首次將細(xì)胞類型納入考量。

“我們想要知道在健康大腦和患病大腦之間，每一個(gè)細(xì)胞類型是否會(huì)有不同的基因表達(dá)模式”，蔡立慧教授說(shuō)道：“這正是單細(xì)胞水平分析的長(zhǎng)處——你能夠真正看清大腦中不同細(xì)胞之間的區(qū)別。”

也就是說(shuō)，除了大腦中常見(jiàn)的神經(jīng)元細(xì)胞外，我們還能對(duì)大腦中的少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、以及小膠質(zhì)細(xì)胞做分析。這能真正描繪阿爾茨海默病的全景圖。

這項(xiàng)分析得到了多個(gè)重要結(jié)論。首先，研究人員們發(fā)現(xiàn)許多和軸突再生與髓鞘形成的基因出現(xiàn)了明顯變化。在那些罹患阿爾茨海默病的個(gè)體中，神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞等能夠生成髓鞘的細(xì)胞中，相關(guān)基因受到了明顯影響。

另外，這些相關(guān)的基因表達(dá)變化在疾病的不同階段，有著不同的模式。在發(fā)病早期，這些變化具有更多的細(xì)胞特異性，即只有部分細(xì)胞類型會(huì)出現(xiàn)明顯的基因表達(dá)變化。而在疾病的晚期，大部分的細(xì)胞類型都有接近的基因表達(dá)變化，與應(yīng)激反應(yīng)和程序性細(xì)胞死亡相關(guān)的基因得到了明顯上調(diào)。

在諸多發(fā)現(xiàn)中，最讓科學(xué)家們感到驚訝的，便是阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞病變“男女有別”！在癥狀接近的患者群體中，相比男性患者，女性患者出現(xiàn)的基因表達(dá)變化要更為明顯和嚴(yán)重。進(jìn)一步的分析表明，性別差異主要體現(xiàn)在少突膠質(zhì)細(xì)胞中，這是生成髓鞘的重要細(xì)胞。與之對(duì)應(yīng)，在出現(xiàn)嚴(yán)重記憶缺陷的女性患者中，也許是由于髓鞘的損傷，主要由髓鞘化的軸突組成的大腦白質(zhì)會(huì)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的破壞。

“越來(lái)越多的臨床和臨床前證據(jù)表明，阿爾茨海默病對(duì)不同性別有著不同的影響，但背后的機(jī)理卻不為人知。我們的工作表明髓鞘形成細(xì)胞及其細(xì)胞進(jìn)程可能參與其中。未來(lái)的關(guān)鍵在于理解這些性別造成的差異對(duì)大腦細(xì)胞是起保護(hù)作用還是傷害作用，并對(duì)此進(jìn)行平衡，朝向我們希望的方向發(fā)展?！北狙芯康墓餐谝蛔髡逥avila Velderrain博士說(shuō)道。

“在我看來(lái)，本研究提供了一張最初的地圖，讓我們能夠研究阿爾茨海默病中每一個(gè)細(xì)胞類型出現(xiàn)的分子變化，”本研究的負(fù)責(zé)人之一Manolis Kellis教授總結(jié)道：“它帶來(lái)了一個(gè)理解阿爾茨海默病的新紀(jì)元?！?/p>