韓悅， 張欣欣
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 臨床病毒研究室
鐵是人體不可或缺的重要金屬元素，體內(nèi)主要涉鐵部位包括肝、腸、紅細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓等。正常情況下，鐵在各組織細(xì)胞之間按需交互流動(dòng)，以確保造血等重要生理功能，日出入量穩(wěn)定。貧血或低氧狀態(tài)下，鐵利用度增加，支持造血；如出現(xiàn)無(wú)效造血，則最終導(dǎo)致貧血基礎(chǔ)上鐵過(guò)量。而在感染、炎癥性疾病情況下，機(jī)體阻止鐵不被其他病原體利用，導(dǎo)致炎癥性貧血。全身或局部鐵過(guò)量，包括血漿中的游離鐵、組織、巨噬細(xì)胞鐵沉積，將導(dǎo)致氧化應(yīng)激，對(duì)所在部位造成化學(xué)傷害，長(zhǎng)期以往最終出現(xiàn)以血色病為主的各種鐵過(guò)量疾病及嚴(yán)重并發(fā)癥。血色病可分為遺傳性和繼發(fā)性，后者在血液、肝臟等系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)上發(fā)生，包括輸血、外源鐵攝入過(guò)量，各型紅細(xì)胞異常、溶血性疾病，自身免疫性疾病、慢性病毒性肝炎、酒精/非酒精性肝病等。目前遺傳性血色病的基因診斷還有很多問(wèn)題。首先，亞洲人群致病基因與西方人種完全不同，遺傳方式多樣，某些亞型單純放血治療無(wú)效甚至加重病情。此外，血色病研究進(jìn)展相對(duì)較慢，歐美肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的血色病指南近10年未更新；英國(guó)血液病學(xué)學(xué)會(huì)2018年指南也僅針對(duì)西方常見(jiàn)的血色?。?/span>亞太肝病學(xué)會(huì)甚至沒(méi)有單獨(dú)的血色病指南；2015年一項(xiàng)比利時(shí)荷蘭聯(lián)合研究對(duì)歐美國(guó)際指南進(jìn)行逐條比較，發(fā)現(xiàn)指南之間存在顯著差異，指南間達(dá)成共識(shí)只占57%。上述現(xiàn)象均提示遺傳性血色病錯(cuò)綜復(fù)雜，研究難度高，人種遺傳背景、地域差異較大。研究集中于高加索人種，間或少量非裔人群研究，亞洲研究極為缺乏。遺傳性血色病大多數(shù)亞型一旦診斷，治療效果良好，尤其是早期診斷。因此精準(zhǔn)的分子診斷在血色病診療中顯得尤為重要。綜上，本文將結(jié)合中西方研究結(jié)果及本研究小組數(shù)據(jù)，盡可能全面論述血色病各基因分型及診斷，期望供臨床實(shí)踐參考，有助于我國(guó)人群研究。鐵主要來(lái)自外源性小腸吸收和內(nèi)源性巨噬細(xì)胞對(duì)衰老紅細(xì)胞的吞噬。鐵水平受運(yùn)鐵素- 鐵調(diào)素軸嚴(yán)苛監(jiān)控，該系統(tǒng)直接作用于小腸細(xì)胞和體內(nèi)儲(chǔ)鐵部位，防止過(guò)多的鐵從腸道細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞進(jìn)入外周血，以確保紅細(xì)胞生成及其他重要生理功能，同時(shí)預(yù)防鐵過(guò)量帶來(lái)的毒性。運(yùn)鐵素和鐵調(diào)素均由肝臟分泌，運(yùn)鐵素是膜蛋白，負(fù)責(zé)將鐵從各儲(chǔ)鐵部位向外周血轉(zhuǎn)運(yùn)；鐵調(diào)素是分泌性蛋白，直接抑制運(yùn)鐵素。當(dāng)循環(huán)中鐵水平升高時(shí)，鐵調(diào)素分泌相應(yīng)增多，作用于細(xì)胞膜上的運(yùn)鐵素，阻礙內(nèi)源、外源鐵向循環(huán)鐵池中流動(dòng)。該系統(tǒng)中任何分子的異常都會(huì)引發(fā)鐵代謝異常。已知的各型遺傳性血色病致病機(jī)理無(wú)一例外均牽涉到鐵調(diào)素異常，其中研究史最悠久的是經(jīng)典HFE基因突變導(dǎo)致的血色病。1865年，法國(guó)病理學(xué)家Armand Trousseau報(bào)道了第1例血色病患者，隨后發(fā)現(xiàn)其病因是鐵沉積導(dǎo)致肝臟、皮膚、胰腺、關(guān)節(jié)甚至腦部出現(xiàn)包括肝纖維化、肝癌、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等相應(yīng)癥狀。首例血色病發(fā)現(xiàn)100年后，Simon等將致病區(qū)域大致定位到6號(hào)染色體短臂近HLA區(qū)。同年，新英格蘭雜志刊登的一項(xiàng)研究，通過(guò)對(duì)10個(gè)血色病家系、261人長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪，明確其常染色體隱性遺傳方式，雜合子功能亦受到不同程度影響。此后，又過(guò)了整整20年，最終確定了主要致病基因，并命名為HFE（HFE在英語(yǔ)中寓意高鐵量）。該基因的2個(gè)主要致病位點(diǎn)純合突變?cè)诟呒铀骰颊咧袡z出率非常高。然而，HFE并不編碼鐵調(diào)素或運(yùn)鐵素。之后的研究發(fā)現(xiàn)，HFE無(wú)法解釋所有的遺傳性血色病，繼而發(fā)現(xiàn)了更多的相關(guān)致病基因及相應(yīng)亞型，而在這些已知致病基因中，鐵調(diào)素、運(yùn)鐵素基因突變導(dǎo)致的血色病在高加索人種中較少見(jiàn)，以下將對(duì)不同基因?qū)е碌难喰瓦M(jìn)行分節(jié)論述。早期表現(xiàn)為乏力、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、性功能低下，由于過(guò)多的鐵儲(chǔ)積，后期可致皮膚色素沉著（高加索人種可出現(xiàn)銅色，亞洲人群表現(xiàn)為膚色加深）；在胰腺可致胰島萎縮、糖尿病；在肝臟可致小結(jié)節(jié)性肝硬化，進(jìn)一步發(fā)展成肝細(xì)胞癌；在心臟可致心肌病、關(guān)節(jié)炎、生殖功能障礙等。實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)包括血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白升高。一般男性發(fā)病年齡在40~60歲，女性在絕經(jīng)之后。由HFE基因突變導(dǎo)致，常染色體隱性遺傳。突變影響鐵調(diào)素信號(hào)通路，導(dǎo)致鐵調(diào)素分泌減少，循環(huán)鐵池鐵吸收持續(xù)增加，最終導(dǎo)致鐵過(guò)量。其對(duì)運(yùn)鐵素-鐵調(diào)素軸的具體調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。高加索人種數(shù)據(jù)顯示，確診HFE遺傳性血色病發(fā)病患者通常有該基因純合突變或復(fù)合雜合突變，其中約95%存在純合C282Y突變，其余5%~10%存在H63D突變。北美高加索人群C282Y攜帶率較高，約每330個(gè)人中有1人攜帶致病純合子，約每135個(gè)人中可能有1人攜帶致病復(fù)合雜合子。但存在C282Y不一定伴臨床表現(xiàn)，單純H63D無(wú)臨床表現(xiàn)，僅部分C282Y和H63D的復(fù)合雜合子患者可出現(xiàn)較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，提示該基因外顯率不全。同樣是純合子，男性比女性的外顯率高5~10倍，可能是膳食、飲酒差異以及周期性失血所導(dǎo)致。HFE基因診斷在高加索人種中非常重要，此型早期診斷，配合放血治療，預(yù)后良好；但一旦發(fā)生肝硬化，即使治療，后期肝癌發(fā)生率仍較高。2019年法國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在開展早期基因診斷、合理規(guī)避煙酒攝入、全民體質(zhì)量增加后，近30年，確診數(shù)不變的情況下，患者臨床癥狀、發(fā)病年齡、鐵代謝指標(biāo)、疾病嚴(yán)重程度得到了逐年改善。法國(guó)經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了早期基因診斷對(duì)于遺傳性血色病的重要性。1.1.3中國(guó)人種數(shù)據(jù)HFE突變?cè)趤喼奕巳褐袛y帶率極低。本中心的肝病、鐵代謝異常人群中，HFE C282Y攜帶率為0，H63D也僅檢測(cè)到1例雜合攜帶者，H63D攜帶率在健康人群、病例對(duì)照組無(wú)差異，符合其他中國(guó)人種數(shù)據(jù)，歐亞人群顯著的HFE基因突變差異提示自然選擇的作用。對(duì)我國(guó)鐵過(guò)量患者進(jìn)行HFE單基因檢測(cè)效能并不高。因此，亟需了解其他血色病亞型在我國(guó)的情況。以下將介紹非HFE基因突變導(dǎo)致的血色病亞型。 又名血色病2型，包括兩種型別，分別由不同基因突變導(dǎo)致。發(fā)病較早，通常在10~20歲發(fā)病，出現(xiàn)包括心肌病、糖尿病以及性腺機(jī)能減退在內(nèi)的并發(fā)癥，根據(jù)報(bào)道顯示其發(fā)病率極低，主要涉及南歐及加拿大的特定區(qū)域。按發(fā)現(xiàn)時(shí)間先后，將血色病2型分為兩型：2A型，1999年發(fā)現(xiàn)1號(hào)染色體q21區(qū)域?yàn)槠渲虏^(qū)域；隨后又發(fā)現(xiàn)了非1q致病的另一型，被稱為2B型血色病，該亞型臨床癥狀更重。HFE2基因突變導(dǎo)致。2004年希臘學(xué)者通過(guò)家系重組間隔區(qū)域的比對(duì)研究發(fā)現(xiàn)，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物為鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白（hemojuvelin，HJV）。該病為常染色體隱性遺傳。進(jìn)一步分析希臘、加拿大及法國(guó)家系該基因編碼情況，篩選到患者普遍攜帶G320V氨基酸突變。該基因表達(dá)譜與鐵調(diào)素相似，主要表達(dá)于肝臟、心臟以及骨骼肌。HFE2敲除動(dòng)物模型的表型與患者癥狀相符。HJV蛋白實(shí)際上是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）協(xié)同受體，能夠增強(qiáng)BMP/SMAD信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)，G320V突變導(dǎo)致該功能顯著下調(diào)。2003年，意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)編碼鐵調(diào)素的HAMP基因是臨床癥狀較重，發(fā)病較早，累及肝臟、心臟及內(nèi)分泌系統(tǒng)的血色病2型的致病基因，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，鐵調(diào)素是鐵代謝通路中的核心分子。研究顯示HAMP基因敲除小鼠在2月齡時(shí)便出現(xiàn)肝內(nèi)鐵過(guò)載，并逐步出現(xiàn)肝外鐵沉積。1.2.3中國(guó)人種數(shù)據(jù)北京小組對(duì)22例患者及部分家屬的研究中，發(fā)現(xiàn)9例攜帶HFE2基因E3D、Q6H，不過(guò)均為雜合，僅1例出現(xiàn)心臟、胰腺疾患。隨后發(fā)現(xiàn)此部分研究對(duì)象均伴有鐵代謝通路上其他基因的突變，提示該部分中國(guó)患者可能涉及雙基因致病。其中，北京研究中存在Q6H的研究對(duì)象都出現(xiàn)了臨床表現(xiàn)；而E3D并不一定有臨床表現(xiàn)。國(guó)際ClinVar庫(kù)對(duì)E3D臨床定義為良性突變，Broad Institute的The Exome Aggregation Consortium數(shù)據(jù)顯示該突變族群差異較大，歐美發(fā)生率為0。縱觀現(xiàn)有數(shù)據(jù)，對(duì)于E3D的臨床解讀目前還處于不明朗的狀態(tài)，但是一旦出現(xiàn)在疑似患者中，建議擴(kuò)大基因分析，該位點(diǎn)可能作為鐵代謝通路基因缺陷的標(biāo)志突變。北京研究中HFE2基因突變患者僅1例18歲發(fā)病，其余均為中老年發(fā)病。在本中心出現(xiàn)的2例HFE2突變患者，亦均是中年發(fā)病，同樣伴發(fā)鐵代謝通路其他基因缺陷。石家莊研究小組提到的2例患者，發(fā)病年齡及臨床癥狀與歐美描述不一致，其中1例患者除了含有HFE2純合突變，還攜帶轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TfR2）突變，癥狀累及肝臟、心臟、胰腺，但上述臨床癥狀直到37歲才出現(xiàn)；另1例存在純合Y46X終止密碼子突變的患者臨床癥狀僅累及肝臟，13歲開始出現(xiàn)癥狀。提示HJV功能存在補(bǔ)償機(jī)制。綜上，中國(guó)人發(fā)病相對(duì)較晚，不一定出現(xiàn)肝外癥狀。石家莊研究中并未出現(xiàn)E3D、Q6H突變，也側(cè)面反映了地域差異。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)以及本研究小組尚未發(fā)現(xiàn)HAMP編碼區(qū)突變陽(yáng)性患者。然而，考慮到該基因在鐵代謝中的核心地位，一旦出現(xiàn)問(wèn)題，直接影響早期胚胎發(fā)育，理論上很難出現(xiàn)成年攜帶者。因此當(dāng)面對(duì)低年齡患者、癥狀較嚴(yán)重，如伴發(fā)心臟、胰腺疾病時(shí)仍然不能排除此型。歐美數(shù)據(jù)顯示，該型發(fā)病年齡跨度大，癥狀較輕。TfR2，常染色體隱性遺傳，位于7號(hào)染色體q22區(qū)域，主要表達(dá)于肝細(xì)胞和紅細(xì)胞。人體有兩種TfR，與TfR1不同，TfR2的轉(zhuǎn)運(yùn)能力較弱，主要作用是監(jiān)測(cè)循環(huán)鐵水平以影響鐵調(diào)素表達(dá)。意大利都靈大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)TfR2純合致病突變Y250X。在TfR2純合突變基礎(chǔ)上，若同時(shí)存在HFE的復(fù)合雜合突變，則臨床表現(xiàn)接近較嚴(yán)重的2型血色病。提示TfR2與HFE功能并不重疊，而在動(dòng)物模型中，二者都是BMP/SMAD信號(hào)通路的必要元素。1.3.3中國(guó)人種數(shù)據(jù)石家莊小組研究顯示在其分析的8例鐵過(guò)量患者中Ⅰ238M雜合子出現(xiàn)頻率較高，其他突變還包括G430R、A356fs，這些患者攜帶的都是雜合子，均為男性，年齡32~49歲，除了合并HFE2純合基因突變的患者，TfR2雜合突變雖然出現(xiàn)臨床癥狀，涉及肝臟、甲狀腺、心臟等，鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均顯著上升，但癥狀均較輕。由于該研究使用的是候選基因研究方法，僅對(duì)已知的部分血色病相關(guān)基因進(jìn)行編碼區(qū)測(cè)序，因此不能排除存在其他致病基因的可能性。在本中心的鐵過(guò)量病例中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TfR2編碼區(qū)突變，罕見(jiàn)突變均存在于非編碼區(qū)突變，一般與其他血色病致病基因伴隨出現(xiàn)，與北京數(shù)據(jù)吻合。北京研究中有3例患者是在運(yùn)鐵素編碼基因SLC40A1突變基礎(chǔ)上出現(xiàn)非編碼區(qū)IVS1473+15或IVS287-30A＞G、IVS1768-21G＞T組合，出現(xiàn)肝鐵沉積都在60歲以后。綜合國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)，我國(guó)血色病患者中TfR2編碼區(qū)、非編碼區(qū)突變以雜合為主，并沒(méi)有出現(xiàn)意大利患者的純合突變，但中、意患者的臨床癥狀均較輕。該基因罕見(jiàn)突變有可能是鐵代謝通路異常的基因標(biāo)志物，此假設(shè)需要進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，在臨床上，對(duì)中國(guó)男性患者，癥狀相對(duì)較輕，有家族史者，建議進(jìn)行全面基因篩查，以排除TfR2及其他鐵代謝基因突變。
又稱血色病4型。運(yùn)鐵素的主要作用是負(fù)責(zé)將鐵從各儲(chǔ)鐵部位，包括腸道細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞，甚至心肌細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞等向血循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)，該作用受鐵調(diào)素抑制。運(yùn)鐵素蛋白編碼基因SLC40A1突變所致的遺傳性血色病與其他亞型不同的是，該型是常染色體顯性遺傳。意大利學(xué)者Pietrangelo在2017年建議將SLC40A1突變所致的鐵代謝異常疾病依其突變性質(zhì)分為兩類：功能獲得型和功能缺失型，該建議得到了學(xué)界廣泛支持。
SLC40A1功能獲得型突變，造成鐵調(diào)素抵抗，被稱為運(yùn)鐵素血色病，導(dǎo)致高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，器官實(shí)質(zhì)鐵過(guò)載，巨噬細(xì)胞缺鐵，臨床表現(xiàn)很難與其他亞型區(qū)分，但遺傳方式為常染色體顯性。已知致病突變包括N144H、C326S，由于326位氨基酸與鐵調(diào)素直接作用，因此臨床表現(xiàn)較重，發(fā)病較早，體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)水平較高。實(shí)驗(yàn)顯示C326S突變小鼠表現(xiàn)與血色病4型相似，均出現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和鐵蛋白水平升高以及肝臟鐵過(guò)載。數(shù)據(jù)前述北京研究中有4例存在SLC40A1突變，其中3例核磁共振均存在顯著的肝脾鐵沉積，2例為編碼區(qū)雜合突變：Y333H雜合突變患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高，而V162del雜合突變患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，上述患者臨床癥狀包括肝纖維化、糖尿病。進(jìn)一步對(duì)3例存在Y333H雜合突變的先證者進(jìn)行總結(jié)：發(fā)病年齡49~66歲，2例男性，1例女性（發(fā)病年齡最晚），疾病累及肝臟、脾臟、胰腺；體外實(shí)驗(yàn)提示Y333H為功能獲得型。與已知遺傳方式不符的是，僅1個(gè)家系符合常染色體顯性，該研究中Y333H患者均存在核磁共振“黑脾”（脾鐵沉積），而該現(xiàn)象在SLC40A1功能缺失型突變中常見(jiàn)。中國(guó)南部研究中，廣州研究小組的1例病例報(bào)道中先證者為69歲女性，表現(xiàn)為色素沉著、乏力、惡心，實(shí)驗(yàn)室檢查鐵蛋白及飽和度顯著升高、肝功能異常、空腹血糖升高；核磁共振肝鐵沉積，未提及脾鐵沉積。家族史中其母親死于不明原因上消化道出血，患者有3個(gè)兒子，其中2個(gè)出現(xiàn)了失代償肝硬化、糖尿病、色素沉著、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及鐵蛋白升高，被診斷為遺傳性血色病，分別于18歲和42歲死于上消化道出血，遺傳符合常染色體顯性。SLC40A1測(cè)序發(fā)現(xiàn)先證者存在C326F，前文已述326位點(diǎn)的重要性，雖然突變氨基酸與首例美國(guó)報(bào)道不同，但臨床表現(xiàn)同樣嚴(yán)重。先證者的貧血可能是晚期并發(fā)癥。雖然出現(xiàn)貧血，但其紅細(xì)胞為大細(xì)胞性，與血色病紅細(xì)胞常見(jiàn)特征相符。本中心出現(xiàn)的2例SLC40A1突變患者為青少年發(fā)病，無(wú)貧血。綜上，如果家族史提示常染色體顯性遺傳，必須排除該疾?。?/span>326位點(diǎn)突變臨床表現(xiàn)較重，而Y333H突變?cè)谖覈?guó)人群中的外顯率不全，是否為功能獲得型仍需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。該型是由SLC40A1缺失型突變導(dǎo)致，遺傳方式常染色體顯性。最早報(bào)道于2001年，較2型、3型血色病常見(jiàn)。由于鐵向外運(yùn)輸受阻，鐵沉積主要分布在組織巨噬細(xì)胞中，因此該型特征為核磁共振容易出現(xiàn)“黑脾”，血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低。必須注意的是，此型放血治療效果不佳，不但鐵蛋白下降緩慢，且容易并發(fā)貧血。已知的30余種致病突變，常見(jiàn)的包括A77D，該位點(diǎn)位于鐵外輸關(guān)鍵區(qū)域，鐵調(diào)素水平較高。對(duì)鐵外輸區(qū)域雜合突變鼠的觀察發(fā)現(xiàn)，存在Kupffer細(xì)胞鐵過(guò)載、血清鐵蛋白升高及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低現(xiàn)象。該型的臨床特點(diǎn)是在貧血的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)鐵過(guò)量相關(guān)癥狀，對(duì)于功能缺失突變?nèi)绾纹鸬斤@性負(fù)調(diào)節(jié)，繼而導(dǎo)致常染色體顯性遺傳，尚無(wú)可靠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以解釋。不過(guò)，法國(guó)Rennes地區(qū)研究小組對(duì)數(shù)10個(gè)家系的觀察發(fā)現(xiàn)該型臨床外顯率受到突變位點(diǎn)、性別等協(xié)同因素的影響因人而異。數(shù)據(jù)僅見(jiàn)1例女性病例報(bào)道，發(fā)病時(shí)48歲，診斷2型糖尿病2年，惡心、嘔吐，核磁共振顯示肝、脾鐵沉積顯著，肝穿刺顯示門管區(qū)纖維化，實(shí)質(zhì)鐵沉積，Kupffer細(xì)胞鐵沉積顯著。SLC40A1測(cè)序發(fā)現(xiàn)IVS3+10剪切位點(diǎn)雜合突變，轉(zhuǎn)錄水平下降。目前無(wú)A77D或其他功能缺失型的SLC40A1中國(guó)報(bào)道。本中心病例中目前亦沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此類患者。此型由銅藍(lán)蛋白編碼基因CP功能缺失突變導(dǎo)致，較少見(jiàn)，常染色體隱性方式遺傳。銅藍(lán)蛋白主要在巨噬細(xì)胞表面參與鐵代謝活動(dòng)，其主要作用是將Fe2+氧化為Fe3+，隨后鐵才能與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合完成鐵運(yùn)輸。CP有一個(gè)轉(zhuǎn)錄本主要表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，表達(dá)蛋白為GPI-ceruloplasmin，該蛋白主要參與腦部的鐵外輸。最早的報(bào)道為1例日本婦女，52歲，臨床表現(xiàn)為瞼痙攣、視網(wǎng)膜退行性變以及糖尿病，由導(dǎo)致CP完全失功的框移突變?cè)斐伞?/span>該型的臨床表現(xiàn)與運(yùn)鐵素病接近，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低，易發(fā)生小細(xì)胞貧血，過(guò)量的鐵常沉積于包括肝臟、胰腺、脾臟在內(nèi)的內(nèi)臟器官，但也可以出現(xiàn)在腦部，而腦部鐵沉積是該罕見(jiàn)疾病的標(biāo)志性病征。因此，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀為該型特異性，可用于與其他亞型鑒別，因此臨床要注意神經(jīng)系統(tǒng)的檢查。數(shù)據(jù)目前沒(méi)有出現(xiàn)銅藍(lán)蛋白完全缺失與血色病的相關(guān)報(bào)道，該基因突變也沒(méi)有出現(xiàn)在中國(guó)血色病研究中，少數(shù)提到銅藍(lán)蛋白與鐵代謝相關(guān)的文章集中于腦部疾病。筆者的本地?cái)?shù)據(jù)中亦無(wú)CP突變，但存在血色病基因突變合并ATP7B基因突變的患者，此類患者鐵過(guò)量癥狀通常較嚴(yán)重。因此，鐵過(guò)量，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低，合并腦部、神經(jīng)癥狀，必須排除CP基因突變。同時(shí)，考慮到肝豆?fàn)詈俗冃约膊〉陌l(fā)生率相對(duì)較高，建議同時(shí)進(jìn)行ATP7B基因的檢測(cè)。罕見(jiàn)，發(fā)病早，常染色體隱性方式遺傳。轉(zhuǎn)鐵蛋白編碼基因TF突變導(dǎo)致，由于高致死率，存活患者一般不會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白完全缺失，因此該病又名低轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥。較低的轉(zhuǎn)鐵蛋白直接影響紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致小細(xì)胞低色素貧血，生長(zhǎng)發(fā)育滯后，心、肝、胰等實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵過(guò)載。首例報(bào)道患者為7歲女童，血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白水平顯著降低，多臟器鐵沉積，最后充血性心衰致死。大多數(shù)病例都存在復(fù)合雜合錯(cuò)義或無(wú)義突變。由于轉(zhuǎn)鐵蛋白顯著缺乏，因此轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度較高，伴高水平的血清游離鐵。盡管系統(tǒng)已經(jīng)處在鐵超負(fù)荷狀態(tài)，但仍無(wú)法滿足紅細(xì)胞對(duì)鐵的需求，鐵吸收持續(xù)增加。因此，補(bǔ)鐵或者輸血等治療不但不能治療此型的小細(xì)胞低色素貧血，反而會(huì)加重癥狀。正確的治療方案應(yīng)該包括補(bǔ)充去鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白，同時(shí)配合鐵螯合劑的使用。1.6.2中國(guó)人種數(shù)據(jù)僅見(jiàn)1篇個(gè)案報(bào)道，10歲男孩，近親生育，顯著貧血，發(fā)育異常，心衰，鐵蛋白水平為2倍正常值，突變?yōu)殡s合，未行功能驗(yàn)證，家系情況不明，預(yù)后未知。因此當(dāng)臨床見(jiàn)年齡偏小，生長(zhǎng)發(fā)育受影響，貧血起病，心功能不全的鐵負(fù)荷過(guò)量患者，不能排除該型。1999年日本研究小組首先發(fā)現(xiàn)，由血紅素分解酶oxygenase 1的編碼基因HMOX1異常導(dǎo)致，常染色體隱性遺傳。該酶主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞，起到循環(huán)利用紅細(xì)胞鐵元素的作用。首例發(fā)現(xiàn)的患者是1例2歲日本兒童，其母親曾有過(guò)2次胚胎停止發(fā)育的妊娠，存活的兄弟姐妹均健康，患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，全身紅疹，生長(zhǎng)發(fā)育滯后，主要累及內(nèi)皮細(xì)胞，無(wú)脾，腎炎，肝大，小細(xì)胞低色素貧血顯著。血清鐵正常，AST升高明顯，ALT正常。鐵蛋白明顯增高。凝血異常。兒童期夭亡。2011年出現(xiàn)的第2例日本兒童患者癥狀相似，無(wú)脾、溶血性貧血、腎炎，同樣是常染色體隱性遺傳。1.7.2中國(guó)人種數(shù)據(jù)目前無(wú)報(bào)道，本中心1例HMOX1雜合突變患者，有輕微小色素貧血，全身有紅疹，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度略低，鐵代謝正常，側(cè)面支持常染色隱性遺傳方式。建議當(dāng)同時(shí)出現(xiàn)貧血、紅斑、鐵代謝異常、內(nèi)皮受累時(shí)，且排除其他病因的情況下，可以考慮該病。鐵蛋白負(fù)責(zé)儲(chǔ)鐵，由L和H亞基組成，共24個(gè)亞基，保護(hù)核心位置的鐵元素，H亞基通過(guò)其亞鐵氧化酶活性將鐵納入核心位置；L亞基負(fù)責(zé)固定鐵。雖然2個(gè)亞基由不同的基因編碼，但調(diào)控蛋白均是鐵調(diào)節(jié)蛋白（iron regulatory protein，IRP），該蛋白結(jié)合到兩種亞基編碼基因上游的鐵響應(yīng)元件（iron-responsive element，IRE），從而控制表達(dá)。FTL編碼鐵蛋白L亞基，F(xiàn)TH1編碼鐵蛋白H亞基。（1）L亞基缺陷：FTL基因突變導(dǎo)致，常染色體顯性遺傳，癥狀包括遺傳性高鐵蛋白血癥，合并發(fā)病年齡較早的雙側(cè)白內(nèi)障，突變位點(diǎn)集中在上游5′UTR非編碼區(qū)或1號(hào)外顯子。此類患者的高鐵蛋白與鐵負(fù)荷過(guò)量無(wú)直接聯(lián)系，因此不能簡(jiǎn)單進(jìn)行去鐵治療。（2）H亞基缺陷：2001年，在日本家系中首次發(fā)現(xiàn)FTH1基因突變導(dǎo)致的鐵沉積中年女性患者，體檢發(fā)現(xiàn)胃癌，核磁共振發(fā)現(xiàn)肝、心、骨髓鐵沉積，鐵蛋白明顯升高，血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度略升高，無(wú)貧血，肝穿刺顯示肝細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞鐵沉積明顯，脾切后脾組織鐵染顯示巨噬細(xì)胞中鐵沉積明顯；家系研究顯示呈常染色體顯性遺傳。1.8.2中國(guó)人種數(shù)據(jù)無(wú)相關(guān)報(bào)道。本中心患者中未檢測(cè)出L亞基基因缺陷，但檢測(cè)出H亞基基因罕見(jiàn)突變5例，其中1例為高加索人種。需要注意的是，該型的已知致病相關(guān)突變位點(diǎn)集中在編碼區(qū)上游。本中心檢出的目前意義不明的罕見(jiàn)突變均出現(xiàn)在編碼區(qū)上游，因此對(duì)鐵蛋白基因檢測(cè)時(shí)，必須高度關(guān)注編碼區(qū)上游。BMP6-SMAD通路是調(diào)控鐵調(diào)素的重要胞內(nèi)信號(hào)通路，鐵通過(guò)該通路上調(diào)鐵調(diào)素基因表達(dá)。近期法國(guó)研究發(fā)現(xiàn)攜帶有影響B(tài)MP6蛋白成熟的基因突變患者，可以表現(xiàn)出癥狀較輕的血色病，遺傳方式可能是常染色體顯性遺傳，L96P雜合突變?cè)诜▏?guó)患者中出現(xiàn)頻率較高，意大利人群中另發(fā)現(xiàn)了攜帶E112Q、R257H雜合突變的患者。然而，澳大利亞學(xué)者對(duì)已知突變進(jìn)行了功能學(xué)實(shí)驗(yàn)后認(rèn)為，BMP6作為血色病致病基因依據(jù)尚不充分。各國(guó)研究中，該基因突變相關(guān)的鐵過(guò)載臨床表現(xiàn)均較輕，缺乏特征性表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)暫無(wú)相關(guān)基因突變致血色病報(bào)道。本中心有1例雜合編碼區(qū)突變患者，但該患者同時(shí)存在其他鐵代謝基因異常，僅以BMP6作為致病基因依據(jù)不足。各研究數(shù)據(jù)顯示血色病外顯率不全現(xiàn)象非常普遍。以經(jīng)典HFE舉例，C282Y純合子的高加索人群中，無(wú)臨床癥狀比例在10%~70%不等，其已知的影響因素包括臨床試驗(yàn)診斷方法、調(diào)節(jié)基因等：使用肝穿刺的研究結(jié)果外顯率很高，而使用血清生化學(xué)指標(biāo)的外顯率較低；已知影響HFE外顯率的調(diào)節(jié)基因有：HAMP、BMP2、BMP4、HJV、BMP6、TMPRSS6、CYBRD1、CP、TF、GNPAT、HP等。對(duì)于其他亞型尚無(wú)足夠研究數(shù)據(jù)支撐。本文只列舉了鐵代謝直接相關(guān)基因，未列舉遺傳性紅細(xì)胞異常繼發(fā)的血色病，而此類疾病的發(fā)病率不低，常見(jiàn)的包括：鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥、地中海貧血及各型影響紅細(xì)胞形態(tài)的遺傳疾病、SLC11A2基因?qū)е滦〖?xì)胞低色素性貧血伴鐵超負(fù)荷1型、STEAP3基因?qū)е滦〖?xì)胞低色素性貧血伴鐵超負(fù)荷2型等。在疑難病例中應(yīng)酌情考慮。我國(guó)的血色病致病分子譜與高加索人種存在顯著不同，外顯率、遺傳方式亦存在差異（表1）；治療上，各亞型的側(cè)重點(diǎn)不同，有的亞型反而有補(bǔ)鐵的需求。因此，在排除繼發(fā)性（貧血和慢性肝病為原發(fā)?。┭『?，結(jié)合發(fā)病年齡、家族史、鐵沉積部位、疾病嚴(yán)重程度、主要伴發(fā)癥狀等，進(jìn)行基因分層診斷非常必要（圖1）。HFE2、SLC40A1是我國(guó)人群中主要的致病基因，TfR2非編碼區(qū)罕見(jiàn)突變對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響有限，但在北方地區(qū)可能需要考慮對(duì)TfR2編碼區(qū)進(jìn)行檢測(cè)。建議在臨床分型困難的情況下，對(duì)病例及直系家屬進(jìn)行全基因/全外顯子測(cè)序。
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