罕見(jiàn)基因突變,C-MET靶點(diǎn)基因融合突變,C-MET靶向藥物,C-MET抑制劑有哪些,C-MET臨床試驗(yàn)招募
隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展，靶向藥物種類(lèi)增多、覆蓋的適應(yīng)癥更加廣泛，靶向藥物的研究正在從“常見(jiàn)靶點(diǎn)”向“罕見(jiàn)靶點(diǎn)”過(guò)度?！昂币?jiàn)靶點(diǎn)”指檢出率較低的靶點(diǎn)，陽(yáng)性率甚至可能不足1%。但在許多患者數(shù)量較多的“大”癌種當(dāng)中，即使是僅占1%的突變類(lèi)型，也可能有上萬(wàn)的患者。
在《罕見(jiàn)靶點(diǎn)》這一欄目中，小匯將帶大家梳理這些癌癥“罕見(jiàn)靶點(diǎn)”，并為大家科普針對(duì)這些罕見(jiàn)靶點(diǎn)的“特效藥”。癌癥精準(zhǔn)治療時(shí)代到來(lái)，看專(zhuān)家們?nèi)绾瓮黄七@些“攔路虎”!
C-MET靶點(diǎn)基因融合突變
酪氨酸激酶受體(MET)編碼基因:參與多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,既是原癌基因、也是耐藥突變
1980年，人類(lèi)首次將酪氨酸激酶受體(c-MET，MET)編碼基因鑒定為原癌基因。此后的二十余年里，人們逐漸確定了MET基因突變可能導(dǎo)致的原發(fā)腫瘤，包括腎癌、胃癌、食道癌、髓母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌等，以及EGFR抑制劑耐藥后的非小細(xì)胞肺癌繼發(fā)MET擴(kuò)增等突變類(lèi)型的原理等。
正常生理狀態(tài)下，MET在胚胎發(fā)育、器官生長(zhǎng)和傷口愈合的過(guò)程中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。MET通常由上皮來(lái)源的細(xì)胞表達(dá)，其已知的唯一配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/分散因子(HGF/SF)及其同工蛋白，一類(lèi)僅表達(dá)于間充質(zhì)來(lái)源細(xì)胞的蛋白質(zhì)。
MET也會(huì)在干細(xì)胞和祖細(xì)胞中表達(dá)，使這些細(xì)胞具備侵入式生長(zhǎng)的能力，以便在胚胎中產(chǎn)生新的組織，或在成年后為受損組織提供再生修復(fù)的功能。
但在病理狀態(tài)下、即異常激活的狀態(tài)下，MET的功能會(huì)轉(zhuǎn)而成為癌細(xì)胞的助力。異常激活的MET會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，促使為病灶提供營(yíng)養(yǎng)的新血管的合成，并促進(jìn)癌細(xì)胞向其他組織器官發(fā)生擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)。
除癌癥以外，在其它疾病及生理活動(dòng)中MET基因同樣有非常重要的影響。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，MET基因在自閉癥、心臟的保護(hù)等過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。
作為治療靶標(biāo)的MET:有望成為有效一線干預(yù)手段,也可能成為其它藥物的輔助
由于MET基因有且只有一種唯一的配體HGF，因此阻斷HGF-MET復(fù)合物的合成同樣可以達(dá)到抑制MET功能的效果，針對(duì)這一靶標(biāo)的抑制劑藥物主要具備MET激酶抑制和HGF抑制兩類(lèi)效果。
C-MET靶向藥物抑制劑有哪些
目前已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的MET抑制劑有四款，分別為特普替尼、卡馬替尼、卡博替尼和克唑替尼，其中特普替尼和卡馬替尼均為今年獲批的新藥。針對(duì)c-MET突變的在研藥物種類(lèi)非常多，國(guó)外藥物中已經(jīng)有多款進(jìn)入Ⅲ期臨床，國(guó)內(nèi)也有十余款藥物在進(jìn)行Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究。
特普替尼:從突破性療法到孤兒藥,全球首款MET抑制劑在日本獲批
特普替尼(Tepotinib，Tepmetko?)是全球首個(gè)獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物。
2020年3月25日，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)Tepotinib在日本上市，用于治療MET 14外顯子(MET ex14)跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性療法稱(chēng)號(hào)，并獲日本厚生勞動(dòng)省授予的創(chuàng)新藥物資格與孤兒藥稱(chēng)號(hào)，可以說(shuō)是備受贊譽(yù)。
此項(xiàng)批準(zhǔn)基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的結(jié)果。研究中共納入99例患者，其結(jié)果顯示，接受Tepotinib治療的患者客觀緩解率達(dá)到42.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.4個(gè)月。同時(shí)，Tepotinib治療也展現(xiàn)出了良好的安全性，最常見(jiàn)的不良事件為外周水腫、惡心和腹瀉等。
卡馬替尼:一線療效亮眼、后線毫不遜色,目前已獲FDA批準(zhǔn)上市
卡馬替尼(Capmatinib，Tabrecta?)是首款獲得FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物。2020年5月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡馬替尼上市，用于治療MET ex14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌成年患者。
卡馬替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)曾在2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上公開(kāi)，引起廣泛關(guān)注。治療MET ex14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌的初治患者，卡馬替尼的中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.14個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到9.69個(gè)月;治療經(jīng)治患者，卡馬替尼的中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.72個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.42個(gè)月，療效均非常出色。
2020年9月13日，研究者在發(fā)表的論文中進(jìn)一步補(bǔ)充了卡馬替尼治療的療效數(shù)據(jù)。其結(jié)果顯示，卡馬替尼治療初治患者的整體緩解率達(dá)到68%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月;治療經(jīng)治患者的整體緩解率為41%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月。
卡博替尼:多靶點(diǎn)藥物,三癌種適應(yīng)癥
相比起上述兩位“晚輩”，“老前輩”卡博替尼的適應(yīng)癥可以說(shuō)是非常廣泛了。2012年，卡博替尼(Cabozantinib)的膠囊制劑以Cometriq的名稱(chēng)獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療甲狀腺髓樣癌患者。2016年4月，卡博替尼片劑再次獲批作為腎癌的二線治療藥物。2019年1月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療曾接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。
腎癌適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)Ⅲ期研究的結(jié)果。其結(jié)果顯示，采用卡博替尼治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月，客觀緩解率為21%，顯著優(yōu)于依維莫司治療的3.8個(gè)月和5%。
肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于CELESTIAL(NCT01908426)研究的結(jié)果，主要終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期。其結(jié)果顯示，采用卡博替尼治療，患者的中位總生存期為10.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.2個(gè)月，整體緩解率為4%;而采用安慰劑替代卡博替尼治療的患者，中位總生存期8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期1.9個(gè)月，整體緩解率為0.4%。
卡博替尼最大的特點(diǎn)在于，其為多靶點(diǎn)的抑制劑藥物，不僅對(duì)c-MET/HGF有較好的抑制效果，還可應(yīng)用于VEGFR1/2/3、TYRO3、ROS、AXL、TIE2、KIT、NTRK2、RET等多個(gè)靶點(diǎn)。
克唑替尼:ROS1靶點(diǎn)'神藥',對(duì)MET陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌同樣療效顯著
相信一直關(guān)注小匯的患者和讀者們對(duì)于克唑替尼(Crizotinib)可以說(shuō)是非常的熟悉了，這款靶向藥物在ROS1陽(yáng)性患者中的療效令人矚目。事實(shí)上，與卡博替尼類(lèi)似，克唑替尼同樣是一款多靶點(diǎn)的藥物，可以用于抑制MST1R、ROS、ALK、c-MET/HGF等多個(gè)靶點(diǎn)。
2018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)克唑替尼的突破性療法指定，用于治療MET ex14跳躍突變的患者。該指定基于Ⅱ期GEOMETRY mono-1試驗(yàn)的結(jié)果，克唑替尼一線治療MET ex14跳躍突變患者的整體緩解率高達(dá)72%，對(duì)于經(jīng)治患者，整體緩解率同樣達(dá)到了39.1%。
C-MET臨床試驗(yàn)
當(dāng)然，對(duì)于國(guó)內(nèi)患者來(lái)說(shuō)，進(jìn)口藥物獲取難度大、價(jià)格昂貴，真正在這兩個(gè)方面做到“親民”還是要依靠國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的藥物。幸運(yùn)的是，針對(duì)MET這一靶點(diǎn)，我國(guó)藥企的研究進(jìn)展同樣豐富。
疾病控制率94.4%!國(guó)內(nèi)自主研發(fā)伯瑞替尼潛力可期
在2020年AACR年會(huì)上公開(kāi)療效數(shù)據(jù)的不只有卡馬替尼，還有我國(guó)自主研發(fā)的MET抑制劑藥物伯瑞替尼。在“Ⅰ期臨床試驗(yàn)”的匯報(bào)專(zhuān)場(chǎng)上，研究者公開(kāi)了伯瑞替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的國(guó)內(nèi)多中心研究結(jié)果。
其結(jié)果顯示，在36例可評(píng)估患者中，伯瑞替尼的整體緩解率達(dá)到30.5%，疾病控制率高達(dá)94.4%。其中，MET過(guò)表達(dá)患者的整體緩解率為30.6%，MET擴(kuò)增患者的整體緩解率為41.2%，MET ex14跳躍突變患者的整體緩解率達(dá)到了66.7%。
其中，每日2次接受200 mg劑量藥物治療的11例患者，整體緩解率高達(dá)72.7%，疾病控制率達(dá)到100%!
在不良反應(yīng)方面，伯瑞替尼的耐受性整體尚可，最常見(jiàn)的不良事件包括ALT增加(40.5%)，AST增加(40.5%)，膽紅素增加(40.5%)，外周水腫(32.4%)和QTc間隔延長(zhǎng)(18.9%)。
目前，伯瑞替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在免費(fèi)招募國(guó)內(nèi)患者。國(guó)內(nèi)患者免費(fèi)使用最前沿藥物的機(jī)會(huì)來(lái)了!
試驗(yàn)名稱(chēng)
在c-MET異常的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中評(píng)估伯瑞替尼腸溶膠囊有效性和安全性的多中心、多隊(duì)列、開(kāi)放的Ⅱ期臨床研究
納入標(biāo)準(zhǔn)
1、年齡≥18歲，男性或女性;
2、經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者;
3、EGFR wt、ALK重排陰性、ROS1重排陰性、KRAS突變陰性;
4、經(jīng)證實(shí)存在c-MET異常，包括以下兩種類(lèi)型：
①c-Met外顯子14突變;
?、赾-MET擴(kuò)增，GCN≥6;
5、ECOG評(píng)分0~1分，預(yù)期生存期≥3個(gè)月;
6、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。
申請(qǐng)流程
需要申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的患者需將基因檢測(cè)報(bào)告、病理報(bào)告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估，我們的專(zhuān)家將為您全面分析解讀檢測(cè)報(bào)告、推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。
注：請(qǐng)將基因檢測(cè)報(bào)告、診斷報(bào)告電子版或清晰照片發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學(xué)部收到報(bào)告分析完畢后一個(gè)工作日內(nèi)電話聯(lián)系。
Ⅰ期新藥開(kāi)展試驗(yàn),國(guó)內(nèi)自主創(chuàng)新藥物谷美替尼開(kāi)始招募患者
谷美替尼(SCC244)由上海藥物所研發(fā)，為結(jié)構(gòu)全新、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型c-MET抑制劑藥物。體內(nèi)外藥效學(xué)、作用機(jī)制、藥物代謝動(dòng)力學(xué)以安全性評(píng)價(jià)等臨床前研究證實(shí)，谷美替尼具有安全、有效、質(zhì)量可控等特點(diǎn)。目前谷美替尼已順利獲批進(jìn)入臨床Ⅰ期，治療存在MET突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的多中心臨床試驗(yàn)正在全球范圍內(nèi)開(kāi)展。
試驗(yàn)名稱(chēng)
評(píng)估口服谷美替尼(SCC244，一種高度選擇性c-MET抑制劑)在具有 c-MET 改變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中有效性和安全性的多國(guó)、多中心、開(kāi)放Ⅰb/Ⅱ期臨床研究
納入標(biāo)準(zhǔn)
1、年齡18~80歲(含兩端)，男性或女性;
2、經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)診斷的非小細(xì)胞肺癌(包括肺肉瘤樣癌)，腫瘤分期Ⅲb/Ⅳ期;
3、既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗(含鉑化療方案包括新輔助、輔助化療)、化療不耐受或者不適合進(jìn)行化療的、經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(包括肺肉瘤樣癌)患者并且具備至少一種以下c-MET改變(既往當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室診斷或中心實(shí)驗(yàn)室診斷)的情況之一：(限Ⅰb期研究)
?、費(fèi)ET 14外顯子跳躍突變;
②MET擴(kuò)增(GCN≥5);
?、跰ET蛋白過(guò)表達(dá)(IHC3+);
4、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。
申請(qǐng)流程
需要申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的患者需將基因檢測(cè)報(bào)告、病理報(bào)告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估，我們的專(zhuān)家將為您全面分析解讀檢測(cè)報(bào)告、推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。
注：請(qǐng)將基因檢測(cè)報(bào)告、診斷報(bào)告電子版或清晰照片發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學(xué)部收到報(bào)告分析完畢后一個(gè)工作日內(nèi)電話聯(lián)系。
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