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盡管接近65%的EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌患者能夠受益于EGFR抑制劑的治療，但緩解的程度，以及持續(xù)的時間仍然存在一定的差異。有些患者療效良好而持久，能夠獲得5年甚至更長的穩(wěn)定生存期；有些患者對藥物治療從開始就毫無響應(yīng)、原發(fā)耐藥；也有些患者原本療效很好，但經(jīng)過一段時間之后就不再響應(yīng)，出現(xiàn)了獲得性耐藥。我們一起來看一位73歲的肺腺癌患者的病例。曾經(jīng)獲益超過57個月，因這個基因發(fā)生異常，疾病迅速進(jìn)展患者為女性，73歲，無吸煙史，通過支氣管鏡檢查確診，接受了肺左上葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)，經(jīng)活檢確認(rèn)為Ⅱb期低分化型腺癌。經(jīng)檢測，患者存在EGFR L858R突變，因此在術(shù)后接受了厄洛替尼輔助治療（100 mg/d）。在24.7個月的厄洛替尼輔助治療后患者仍未復(fù)發(fā)，因此停藥進(jìn)行觀察。在20.5個月后的一次復(fù)查中，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示患者雙肺出現(xiàn)了新的結(jié)節(jié)，右側(cè)氣管旁淋巴結(jié)腫大、硬化，經(jīng)右上葉活檢確認(rèn)，病灶為原肺腺癌復(fù)發(fā)病灶。隨后患者完善了基因檢測，發(fā)現(xiàn)仍然為EGFR L858R突變，且不存在T790M耐藥突變，因此繼續(xù)使用厄洛替尼治療（100 mg/d）。這一次臨床緩解持續(xù)了12.5個月，復(fù)查CT顯示主要病灶右上葉腫塊體積增大，疾病復(fù)發(fā)。綜合活檢的結(jié)果以及基因檢測的結(jié)果確認(rèn)，患者存在MET擴(kuò)增與MET 14外顯子跳躍突變，仍然不存在EGFR T790M耐藥突變、且L858R突變?nèi)詾殛栃浴Ｒ簿褪钦f，這一次導(dǎo)致了患者耐藥且疾病進(jìn)展的“元兇”，是MET的異常。對于這種獲得性耐藥的情況，醫(yī)生為這位患者選擇了奧希替尼聯(lián)合沃利替尼（Savolitinib）的臨床試驗（NCT02143466）。用藥1.4個月后，患者因無法耐受副作用而停用沃利替尼，繼續(xù)使用奧希替尼單藥進(jìn)行治療（80 mg，qd）。奧希替尼治療2.4個月后，患者病情進(jìn)展，改為克唑替尼方案（250 mg，bid），用藥僅持續(xù)了1.9個月，疾病再次進(jìn)展。這一次，醫(yī)生將方案更改為奧希替尼（80 mg，qd）與克唑替尼（250 mg，bid）的組合方案。患者耐受性良好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，隨訪2.3個月、4.6個月及7.7個月的影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，患者的疾病控制比較穩(wěn)定。圖示A為患者主要疾病進(jìn)展時間線，圖示B為患者歷次檢測結(jié)果，圖示C為患者使用奧希替尼+克唑替尼方案后隨訪2.3個月、4.6個月及7.7個月影像學(xué)檢查圖像，疾病控制效果較好。圖片來源參考文獻(xiàn)[1]。我們都知道克唑替尼是一款非常經(jīng)典的ROS1/ALK抑制劑，在ROS1或ALK陽性患者的治療中，有著“摧枯拉朽”般的出色療效，緩解率高、持續(xù)時間長。但事實上，克唑替尼是一款多靶點抑制劑，其作用效果覆蓋了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多個靶標(biāo)，在MET異常的患者的治療、尤其是與奧希替尼的聯(lián)合用藥治療中，仍具有一定的潛力。MET異常與EGFR抑制劑耐藥真的有關(guān)嗎？MET異常與EGFR抑制劑耐藥真的有關(guān)嗎？盡管從許多病例以及統(tǒng)計學(xué)分析當(dāng)中都可以觀察到這一點，但是真正明確的作用機理才是能夠令人信服的關(guān)鍵。為了證明，研究者們進(jìn)行了一些以細(xì)胞為基礎(chǔ)的研究。奧希替尼通過抑制EGFR及其下游效應(yīng)子AKT及ERK的磷酸化來發(fā)揮作用，但發(fā)生了MET 14外顯子跳躍突變的細(xì)胞，下游效應(yīng)子的磷酸化并不受奧希替尼的影響。檢測結(jié)果顯示，存在MET 14外顯子跳躍突變的細(xì)胞，對于奧希替尼的敏感性降低了大約20倍，反饋于治療當(dāng)中，療效自然顯著降低，甚至導(dǎo)致耐藥。圖片來源為參考文獻(xiàn)[1]。這個發(fā)生了異常，讓患者對原本療效非常好、先后獲益超過57個月（24.7個月+20.5個月+12.5個月）的厄洛替尼方案發(fā)生了耐藥，最終不得不連續(xù)更換方案且反復(fù)進(jìn)展的基因，就是EGFR抑制劑重要的耐藥基因、以及非小細(xì)胞肺癌重要的原發(fā)致病基因之一，也是我們本篇文章中主要探討的基因，MET。在第二個案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在對奧希替尼耐藥之后，同樣通過聯(lián)合方案的治療，獲得了非常理想的療效。奧希替尼耐藥，改用聯(lián)合方案，病灶縮小46.5%患者為男性，51歲，確診為Ⅳ期肺腺癌。在接受奧希替尼治療耐藥后，基因檢測結(jié)果顯示為EGFR外顯子19缺失突變、T790M突變，伴隨MET擴(kuò)增。由于患者T790M突變和MET擴(kuò)增共存，因此醫(yī)生考慮為患者選擇聯(lián)合用藥的方案，參與到了臨床試驗當(dāng)中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奧希替尼（80 mg，qd）的方案治療，患者在42天復(fù)查時實現(xiàn)了部分緩解，肺部病灶縮小了46.5%，咳嗽、咳痰等癥狀明顯改善。圖左為治療前圖像，圖右為治療42天復(fù)查圖像。圖片來源參考文獻(xiàn)[2]。在這位Ⅳ期肺腺癌患者的治療中，克唑替尼與奧希替尼聯(lián)手，取得了非常出色的療效。截至研究報告發(fā)布時，患者仍在接受治療。攜帶MET擴(kuò)增，對于奧希替尼的療效真的有影響嗎？看到克唑替尼與奧希替尼聯(lián)合方案的療效，自然也會有人發(fā)出疑問：這種療效上的優(yōu)勢，究竟是來自于克唑替尼的幫助，還是奧希替尼自身“努力”的結(jié)果？研究者們詳細(xì)分析了MET擴(kuò)增對于奧希替尼治療的影響。結(jié)果顯示，發(fā)生了MET擴(kuò)增的患者與沒有MET異常的患者相比，中位無進(jìn)展生存期更短（3.5個月 vs 9.9個月），中位總生存期也更短（15.6個月 vs 30.7個月）。圖片來源參考文獻(xiàn)[2]。簡單來說就是，存在MET擴(kuò)增的患者，生存期縮短了將近一半。本病例中的患者對于針對MET異常的治療耐受性非常好，完成了充分的治療，最終也取得了比較理想的效果。顯然，針對性的治療，對于發(fā)生了MET異常的EGFR抑制劑耐藥患者，意義非凡。小匯有話說在上述兩個病例當(dāng)中，患者在EGFR抑制劑治療的過程中都經(jīng)歷了從敏感到耐藥的變化，同時最后都嘗試了EGFR抑制劑+MET抑制劑的聯(lián)合用藥方案。綜合來看，在兩位患者的治療過程中，有三個非常關(guān)鍵的要點：①每當(dāng)病情發(fā)生變化時，及時通過基因檢測，準(zhǔn)確把握當(dāng)前的疾病特點，從而精準(zhǔn)選擇治療方案；②選對治療方案，并根據(jù)患者疾病的變化及時調(diào)整方案，更有針對性地抗癌；③積極參與臨床試驗也是患者最終獲益的根源之一。當(dāng)現(xiàn)有的、已經(jīng)獲批上市的藥物難以滿足患者治療需求的時候，臨床試驗將成為扭轉(zhuǎn)困境的最有力幫手。說了這么多，相信肺癌的患者們，尤其是已經(jīng)對EGFR抑制劑耐藥了的患者，對于MET異常都充滿了好奇。那么，接下來小匯就為大家簡單講一講，什么是MET？MET異常都有哪些常見的類型？發(fā)生MET異常之后應(yīng)該如何治療？以及最重要的一點——現(xiàn)在有哪些可以申請的臨床試驗項目？什么是MET？MET是一種基因的縮寫，中文名稱為酪氨酸激酶受體，由這種基因控制合成的蛋白質(zhì)名稱為c-MET。常見的MET異常類型包括MET過表達(dá)、MET擴(kuò)增和MET 14外顯子跳躍突變?nèi)悺?div style="height:15px;">